22.06.2021

Антидепрессанты новейшие: Двенадцать антидепрессантов нового поколения | Современная терапия психических расстройств

Содержание

Двенадцать антидепрессантов нового поколения | Современная терапия психических расстройств

Уже довольно давно считается, что не существует значительных различий в эффективности антидепрессантов, используемых для лечения амбулаторных психиатрических пациентов, а вот классические трициклические антидепрессанты подчас эффективнее для госпитализированных депрессивных пациентов.

Более подробную картину дает мета-анализ, выполненный Cipriani et al. и опубликованный в январе 2009 в Lancet online.

Комментирует сотрудник Нидерландского экспертного центра исследований тревоги и депрессий, и руководитель многочисленных испытаний антидепрессантов д-р мед. наук Leo Timmerman:

»Анализ, выполненный авторами, показывает достоверные различия между антидепрессантами – как в части эффективности острого лечения, так и в отношении побочных эффектов и готовности принимать лекарства пациентами. В общей сложности мета-анализ охватывает 117 рандомизированных исследований, в которых приняло участие 25.928 человек, страдающих депрессией. Самыми важными показателями исхода в исследовании были: количество пациентов, которые отвечают на назначенное лечение, и количество пациентов, которые преждевременно прекращают прием лекарств.

В исследование были включены следующие 12 антидепрессантов нового поколения: бупропион (bupropion), циталопрам (citalopram), дулоксетин (duloxetine), эсциталопрам (escitalopram), флуоксетин (fluoxetine), флувоксамин (fluvoxamine), милнаципран (milnacipran), миртазапин (mitrazapine), пароксетин (paroxetine), ребоксетин (reboxetine), сертралин (sertraline) и венлафаксин (venlafaxine). Большинство этих антидепрессантов, за исключением милнаципрана и ребоксетина, зарегистрированы в Нидерландах. Из этих антидепрессантов наилучшую эффективность показали миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин, сертралин и циталопрам. Самую низкую эффективность показали пароксетин, флуоксетин и ребоксетин. Наилучшую переносимость и принятие пациентами показывают эсциталопрам, сертралин, бупропион и циталопрам. Худшими с точки зрения переносимости оказались пароксетин и ребоксетин.

Эти результаты ясно показывают, что два из наиболее эффективных препаратов (миртазапин и венлафаксин) не являются наилучшим выбором из-за вызываемых ими побочных эффектов. Авторы утверждают, что лучшим выбором в начале медикаментозного лечения депрессий является сертралин – исходя из его эффективности, профиля побочных эффектов и стоимости.

Незарегистрированный в Нидерландах ребоксетин переносится хуже всех и дает наименьшую эффективность из рассмотренных двенадцати антидепрессантов. Рекомендация авторов – не использовать этот препарат в качестве препарата первого выбора при остром лечении депрессий.

Примечательно, что пароксетин и флуоксетин – которые в нашей стране нередко назначаются как антидепрессанты первого выбора – в анализе эффективности находятся вовсе не в начале списка, а вероятность выпадения из терапии в результате непринятия препарата пациентом велика, особенно для пароксетина.

Новейший из зарегистрированных в Нидерландах антидепрессантов – агомелатин (agomelatine) – не был включен в исследование.

В настоящее время в США и Европе власти для регистрации антидепрессантов по показанию депрессии требуют проведения плацебо-контролируемых исследований. Отдельные публикации по результатам ответа на препарат в рамках исследований, связанных с регистрацией, а также их влияние на кажущуюся эффективность медикаментозного лечения внесли некоторую ясность и стали предметом дискуссии об антидепрессантах.

Плацебо-контролируемые исследования действительно в первую очередь проводятся в рамках испытаний, связанных с регистрацией препарата, и с учетом этических требований, а также требований безопасности, в них включают в первую очередь пациентов с легкими депрессиями. Предполагается, что такая сравнительно легкая выраженность депрессии при включении в плацебо-контролируемое исследование является причиной отмечаемого в настоящее время роста количества плацебо-ответов в испытаниях с целью регистрации, что способствует росту количества неудачных испытаний, в ходе которых не обнаруживается достоверных различий между плацебо и антидепрессантом.

Хотя плацебо-контролируемые исследования могут быть целесообразны, и для подобного рода исследований иногда достаточно небольших популяций пациентов, осуществить их довольно трудно. В Нидерландах, например, практически не проводится плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов. Имеет смысл подумать о том, чтобы препарат, обладающий хорошей эффективностью и переносимостью, например, сертралин (золофт), избрать в качестве »золотого стандарта», и с ним уже сравнивать более новые антидепрессанты.

По материалам:

Timmerman L. Twaalf nieuwe generatie antidepressiva. — Mednet, 2009, No. 4 (augustus), p. 47.

список лучших препаратов без рецептов

Можно ли купить антидепрессанты без рецептов? Какие средства для улучшения настроения наиболее эффективны, когда помогут более легкие препараты, а когда нужны мощные средства, как они действуют на организм, и можно ли принимать самостоятельно? Главное, при выборе лекарства — не навредить здоровью.

У меня депрессия!

Такое частенько можно услышать от знакомых или прочитать на форуме. Но, как правило, человек, делающий такие заявления, заблуждается. Ведь что подразумевают под «депрессией‎»‎ в разговорной среде? Обычно имеется в виду просто кратковременное ухудшение настроения, раздражительность, усталость под влиянием обстоятельств. Иногда у человека просто «плохой день‎»‎ или он «встал не с той ноги‎»‎, а он называет это депрессией.

В наше время люди постоянно сталкиваются со стрессом: перегрузки на работе, бешеный ритм жизни, завышенные требования к себе, огромное количество информации, которое льется изо всех источников. Неудивительно, что многие не справляются с таким количеством стрессовых факторов, и это может проявляться различными симптомами:

  • тревога;
  • раздражительность;
  • утомляемость;
  • нарушения сна;
  • навязчивые мысли;
  • панические атаки.

Если эти симптомы кратковременны и проходят самостоятельно, не стоит сильно расстраиваться. В большинстве случаев их поможет победить всего-навсего хороший отдых. Но иногда отпуска недостаточно, и организму нужно чуть-чуть помочь. Очень важно выбрать для этого правильные лекарства.

Что такое депрессия на самом деле

Это длительное (2 недели и более) выраженное снижение настроения, которое сопровождается еще несколькими дополнительными симптомами: снижение активности, замедление мыслительной деятельности, отсутствие радости от жизни. То есть, если вас перестали трогать привычные радости — хобби, семья, посиделки с друзьями, то это повод задуматься, понаблюдать за своим состоянием и, возможно, обратиться к врачу. 

Если вас перестали трогать привычные радости, то это повод задуматься и, возможно, обратиться к врачу.

Настоящая депрессия является серьезным и часто тяжелым заболеванием, которое требует обязательного лечения у врача-психиатра с назначением специальных лекарств. 

Какие препараты применяют при лечении депрессии? 

Они носят общее название — антидепрессанты. Стоит отметить, что в последние годы показания для назначения антидепрессантов значительно расширились. Были проведены многочисленные исследования, которые показали эффективность антидепрессантов не только при депрессии, но и при тревоге, нарушениях сна (бессоннице), неврозах и даже невропатических болях. Сегодня препараты из разных групп антидепрессантов широко назначают психиатры, неврологи и даже терапевты. 

Наиболее часто используются препараты двух групп.

Трициклические антидепрессанты

Это старые препараты, которые считаются самыми сильными:

  • Амитриптилин — препарат с сильным седативным и мощным антидепрессивным действием. В больших дозах используется для лечения тяжелых депрессий, в малых — для более легких расстройств. Хорошо снимает тревогу и обладает снотворным эффектом.
  • Анафранил — препарат сбалансированного действия, обычно переносится легче, чем амитриптилин, также хорошо снимает тревогу. Назначается для лечения депрессий от легких до тяжелых, различных тревожных расстройств. 
  • Мелипрамин — обладает стимулирующим действием, им лечат апатические депрессии. 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) 

Это более современная группа препаратов. Их преимущества — это хорошая переносимость и небольшое количество побочных действий, или вовсе их отсутствие. 

Часто из этой группы назначаются:

  • Феварин — обладает противотревожным и хорошим антидепрессивным действием. При длительном применении нормализует сон, если он был нарушен.

  • Золофт — довольно сильный антидепрессант дневного действия. Снимает тревогу, навязчивые мысли, при этом не вызывает сонливости.
  • Паксил — купирует тревогу, часто назначается для лечения панических атак. 

Есть еще много современных антидепрессантов, у которых мало побочных эффектов и хорошая переносимость:

Но сильные антидепрессанты без рецептов не продаются

. Их может выписать только врач: психиатр, невролог, иногда терапевт. 

Почему нельзя принимать антидепрессанты без рецепта?
  • Только врач сможет оценить риск побочных эффектов для конкретного пациента.
  • Разные антидепрессанты имеют разные нюансы терапевтического действия. Если лекарство подобрано неправильно, в лучшем случае оно не поможет, в худшем — навредит.
  • Подбор дозы осуществляется индивидуально. Если самостоятельно увеличивать дозу слишком быстро, можно ощутить на себе массу неприятных последствий. 
  • Отмена тоже должна осуществляться постепенно и под контролем врача. В противном случае вы рискуете получить синдром отмены. 

Что же делать?

Существует ряд препаратов, которые продаются без рецепта. При клинической депрессии они не эффективны, однако помогут справиться со стрессом, кратковременным расстройствами сна и раздражительностью. С их помощью можно попробовать немного облегчить свое психоэмоциональное состояние: 

  • Глицин — одно из самых популярных средств. Назначается, начиная с детского возраста, при стрессах, переутомлении, эмоциональном перенапряжении. Иногда эффективен при незначительных нарушениях сна. 
  • Афобазол. Обладает противотревожным действием, устраняет чувство страха, плаксивость, раздражительность. Используется при лечении вегето-сосудистой дистонии и даже при алкоголизме, для облегчения симптомов отмены спиртного. Не вызывает привыкания. Нужно учитывать, что детям до 18 лет противопоказан.
  • Ново-пассит. Довольно сильное успокоительное средство при нервозности и раздражительности. Эффективен при снижении концентрации внимания, памяти, утомляемости. Помогает восстановить нервную систему в период повышенной нагрузки. 
Препараты без рецепта не справятся с клинической депрессией, но могут облегчить психоэмоциональное состояние.
  • Стрессовит. Хорошо успокаивает, снимает раздражительность, тревогу, улучшает сон. Не рекомендуется в период лечения управление автомобилем и другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания. 
  • Персен — лекарство растительного происхождения. Содержит экстракты валерианы, мелиссы и перечной мяты. Оказывает успокаивающее и противотревожное действие. Хорошо помогает при повышенной возбудимости, эмоциональной лабильности, плаксивости. Может использоваться в комплексной терапии легких тревожных депрессивных расстройств, облегчает отмену сильнодействующих препаратов. 
  • Магне В6. Повышает устойчивость организма к стрессу. Дефицит магния может приводить к дисбалансу нервной системы, раздражительности, нарушениям сна, поэтому Магне В6 оказывает в этих случаях положительный эффект. 
  • Тенотен. Оказывает противотревожное, успокаивающее, антиастеническое действие, помогает справиться со стрессом и психоэмоциональными нагрузками. Снимает раздражительность и напряженность. Может применяться при невротических состояниях. 

Когда нужно обратиться к врачу?
  • Если снижение настроения отмечается больше двух недель, а попытки самостоятельного лечения оказались неэффективны.
  • Если появились мысли о нежелании жить или суицидальные мысли. 
  • Если депрессивное состояние значительно нарушает привычный ход жизни: вы не можете работать, полноценно общаться с семьей, радоваться тому, что раньше приносило радость.

Обратиться к психиатру можно конфиденциально. Сведения о самом факте обращения, не говоря уже о диагнозе и лечении, являются врачебной тайной: не сообщаются на работу, не разглашаются. Лучше диагностировать депрессию вовремя и начать лечение, чем довести ее до запущенных стадий. 

Литература

  1. БАУЭР М., ПФЕННИГ А., СЕВЕРУС Э., ВАЙБРАУ П.С., АНГСТ Ж., МЮЛЛЕР Х.-Ю КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ВСЕМИРНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ОБЩЕСТВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ УНИПОЛЯРНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ЧАСТЬ 1: ОСТРОЕ И ПРОДОЛЖЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ УНИПОЛЯРНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПО СОСТОЯНИЮ НА 2013 ГОД//СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Номер: 4 Год: 2015 Страницы: 33-40
  2. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. М., 2008; 215 с. 
  3. Бакланов В.В., Аникеева А.Г., Каратаева Ж.Е. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ В УЧРЕЖДЕНИЯХ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ПЕРВИЧНУЮ МЕДИКО-САНИТАРНУЮ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ Сыктывкар, 2011 г

Антидепрессанты для профилактики зимней депрессии

Почему этот обзор важен?

Многие люди в северных широтах страдают от зимней хандры, которая развивается как реакция на снижение солнечного света. Три четверти из числа страдающих — женщины. Общими симптомами являются вялость, переедание, потребность в углеводах и подавленное настроение. У некоторых людей зимняя хандра переходит в депрессию, которая оказывает серьезное влияние на их повседневную жизнь. До двух третей испытывают симптомы депрессии каждую зиму.

Кто может быть заинтересован в этом обзоре?

• Любой человек, который испытывал зимнюю депрессию.

• Родственники и друзья людей, которые испытывали зимнюю депрессию.

• Врачи общей практики (ВОП), психиатры и фармацевты.

• Специалисты, работающие в учреждениях в области психического здоровья.

На какие вопросы стремится ответить этот обзор?

С учетом сезонного характера и высокой частоты рецидивов начало терапии антидепрессантами ранней осенью, когда у людей еще не проявились симптомы депрессии, может предотвратить появление депрессивного настроения. Целью этого обзора является рассмотрение превосходства пользы антидепрессантов над вредом при использовании их здоровыми людьми с зимней депрессией в анамнезе для предотвращения наступления депрессии следующей зимой. На сегодняшний день этот вопрос не рассматривался на систематической основе.

Какие исследования были включены в этот обзор?

Мы провели поиск по базам данных по июнь 2018 года на предмет исследований по использованию антидепрессантов для предотвращения зимней депрессии. Из 3745 записей мы нашли три рандомизированных контролируемых исследования, включающие 1100 человек, которые получали бупропион замедленного высвобождения (лишь один из многих доступных антидепрессантов, но единственный, разрешенный для предотвращения зимней депрессии) или плацебо. Мы не нашли исследований по другим антидепрессантам.

О чём говорят нам доказательства из этого обзора?

В группах населения с высоким риском развития новых эпизодов депрессии следующей зимой результаты показали, что антидепрессанты могут предотвратить зимнюю депрессию примерно у одного человека из четырех. В группах населения с более низким риском рецидива антидепрессанты могут предотвратить новые эпизоды депрессии у одного человека из восьми. Остальные семь человек пострадают от зимней депрессии, несмотря на лечение, или не пострадают от зимней депрессии вообще. Люди, принимающие антидепрессанты, имели немного более высокий риск развития головных болей, тошноты или бессонницы по сравнению с людьми, не принимающими антидепрессанты.

Врачи должны обсуждать с пациентами преимущества и недостатки антидепрессантов и других потенциальных методов профилактики зимней депрессии, таких как лечение светом, психологическая терапия или изменение образа жизни. Поскольку отсутствуют доступные исследования, включающие сравнение этих методов лечения, решение в пользу или против профилактического лечения сезонных аффективных расстройств и выбранного лечения должно основываться строго на предпочтениях пациента.

Что должно произойти дальше?

Авторы обзора рекомендуют прямое сравнение антидепрессантов с другими методами лечения, такими как терапия светом, психологическая терапия или другие лекарства, в будущих исследованиях с целью определения оптимального лечения для профилактики зимней депрессии.

Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант?

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

 

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Активность нейронов Симптомы депрессии «Традиционные» названия депрессий
↓НД Ухудшение настроения – ослабление положительных эмоций: тоска, подавленность, апатия, снижение интересов и удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями, мрачное и пессимистическое видение будущего Тоскливые, апатические, ангедонические
↓СН Ухудшение настроения – усиление отрицательных эмоций: грусть, хандра, раздражение, сниженная самооценка и чувство неуверенности в себе, идеи виновности и самоуничижения, беспокойство, страх, нервозность Ноющие, самоистязающие, тревожные, дисфорические
↓СНД Ухудшение настроения – ослабление положительных и усиление отрицательных эмоций: тоска и тревога, тревога и апатия Тоскливо-тревожные, тревожно-апатические
↓Н Психомоторная заторможенность: утрата энергии и повышенная утомляемость, трудности в сосредоточении и удерживании внимания, замедление информационных процессов, заторможенность движений Астенические, адинамические
↓СНД Соматические: боли и другие неприятные ощущения в теле, снижение аппетита и потеря веса Соматизированные, ипохондрические
↓СНМ Соматические: патология суточных ритмов (нарушения сна, раннее пробуждение, пик плохого самочувствия утром или в первую половину дня).

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

МНН Название групп Годы появле-ния Рост активности нейронов* и его механизм «Формула» препарата
↑С ↑Н ↑Д ↑М
Имипрамин ТцА 50-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Амитриптилин 60-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Кломипрамин 60-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑Снд
Пипофезин 70-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑снд
Тразодон СмА 70-е ИОЗ СВРР СВРР   ↑снд
Мапротилин ЧцА 70-е ИОЗ ИОЗ     ↑сН
Миансерин 70-е СВРР СВРР     ↑сн
Пирлиндол ОИМАО-А 70-е ОИМАО-А ОИМАО-А ОИМАО-А   ↑снд
Моклобемид 80-е ОИМАО-А ОИМАО-А ОИМАО-А   ↑снд
Флуоксетин СИОЗС 70-е ИОЗ       ↑С
Пароксетин 70-е ИОЗ       ↑С
Циталопрам 70-е ИОЗ       ↑С
Флувоксамин 70-е ИОЗ       ↑С
Сертралин 80-е ИОЗ       ↑С
Эсциталопрам 2000-е ИОЗ       ↑С
Венлафаксин СИОЗСН 80-е ИОЗ ИОЗ     ↑СН
Венлафаксин** 80-е ИОЗ ИОЗ ИОЗ   ↑СНд
Дулоксетин 80-е ИОЗ ИОЗ     ↑СН
Милнаципран 80-е ИОЗ ИОЗ СВРР   ↑сНд
Миртазапин НаССА 80-е СВРР СВРР     ↑сн
Агомелатин МэА 2000-е   СВРР СВРР СВРР ↑ндм
Вортиоксетин МмА 2010-е ИОЗ СВРР СВРР   ↑снд

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

**- в высоких дозах

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

  • ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
    • амитриптилин (ТцА),
    • имипрамин (ТцА)
    • венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах
  • ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовыне):
    • кломипрамин (ТцА)
  • ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
    • милнаципран (СИОЗСН)
  • ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
    • пипофезин (ТцА),
    • пирлиндол (ОИМАО-А),
    • моклобемид (ОИМАО-А),
    • тразодон (СмА),
    • вортиоксетин (МмА)
  • ↑ндм-антидепрессанты (слабое влияние на норадреналиновые, дофаминовые и мелатониновые нейроны):
    • агомелатин (МэА)

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

  • ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
    • дулоксетин (СИОЗСН)
    • венлафаксин (СИОЗСН) в средних суточных дозах
  • ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
    • мапротилин (ЧцА)
  • ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
    • миансерин (ЧцА),
    • миртазапин (НаССА)

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

  • ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
    • сертралин (СИОЗС),
    • пароксетин (СИОЗС),
    • циталопрам (СИОЗС),
    • эсциталопрам (СИОЗС),
    • флуоксетин (СИОЗС),
    • флувоксамин (СИОЗС).

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://youtu.be/C4J_SaQb1uw

Список литературы.

  1. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
  2. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
  3. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
  4. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройства. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
  5. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
  6. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.
  7. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.).
  8. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
  9. Hrenchir T. 10 Most-Prescribed Antidepressant Medications. http://www.newsmax.com/Health/Health-Wire/most-prescribed-antidepressant-medications/2015/09/02/id/673123/
  10. Pae CU Agomelatine: a new option for treatment of depression? Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):443-7. doi: 10.1517/14656566.2014.877889.).
  11. Азафен MB – официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen-mb_9646/
  12. Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. Doi:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
  13. Sharma H, Santra S, Dutta A. Triple reuptake inhibitors as potential next-generation antidepressants: a new hope? Future Med Chem. 2015;7(17):2385-406. Doi: 10.4155/fmc.15.134.
  14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005;10:732-747.
  15. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/.
  16. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
  17. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
  18. Саротен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/saroten_11880/
  19. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S. Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012 Jun 19;8:45.
  20. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm4
  21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов — М., Медицина, 1983. -240С.
  22. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
  23. Аурорикс (Aurorix) https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_419.htm
  24. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
  25. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
  26. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Кикта С.В. Механизмы действия антидепрессантов и патогенез психических расстройств. В чем соответствия? Социальная и клиническая психиатрия 2017. 27(3):94-101.
  27. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4), http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
  28. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
  29. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
  30. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
  31. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – [email protected]

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

Антидепрессанты всё популярнее | Чудо техники

Депрессия — загадочная болезнь. Многие уверены, что её вообще не существует, всё это где-то в Америке бесятся с жиру богачи. Но доктора настаивают: мозг — такой же орган, как сердце или почки. И в нём тоже есть чему болеть! Мы нашли людей, которые прошли через это, и им не позавидуешь.

У депрессии есть конкретная, отнюдь не эфемерная физиологическая основа. Как показали исследования, в мозгу при этой болезни нарушается правильный баланс между активными веществами, которые проводят импульсы — нейромедиаторами. Сложность для медиков в том, что по анализам или инструментальным обследованиям поставить такой диагноз пока невозможно. Надо беседовать с пациентом и сверять его симптомы со списком, известным врачам. 

Ещё один из «говорящих симптомов» — так называемая «ангедония», неспособность радоваться и получать удовольствие от вещей, которые раньше составляли важную часть жизни: общение с друзьями, спорт или творчество. Часто бывает потеря или набор веса; бессонница или наоборот, непреодолимая сонливость, слабость, невозможность сосредоточиться даже на несложных бытовых делах. В мире этой болезнью страдает более четверти миллиарда человек! Иногда она проходит сама по себе, но нередко дело кончается чем-то совсем плохим, вплоть до суицида.

Хорошая новость в том, что наука в последнее время неплохо изучила способы лечения депрессии. В числе самых простых, например, оказались спорт и питание с преобладанием овощей и фруктов — физическая активность и нормализация микрофлоры кишечника влияют на биохимию мозга. Отказ от алкоголя тоже может помочь.

В случае тяжёлого течения болезни нужны, конечно, лекарства. Разные группы современных антидепрессантов либо напрямую влияют на уровень нейромедиаторов, либо изменяют то, как мозг на них реагирует — и это неплохо работает. Учёные, кстати, опровергают давний миф о том, что «нервные клетки не восстанавливаются», и более свежие страшилки, будто антидепрессанты могут повредить мозг и изменить личность до неузнаваемости.

Вот как это происходит. Во время депрессии в организме повышается уровень гормонов стресса. Они блокируют в мозгу выработку белков,  отвечающих за «ремонт» и «обслуживание» повреждённых клеток. Итог — проблемы с концентрацией внимания и способностью мыслить. Есть даже термин «псевдодеменция» — состояние, когда депрессия приводит к серьёзным нарушениям памяти. Антидепрессанты помогают восстановить правильные химические реакции и привести в порядок повреждённые нейроны. Не всегда этими лекарствами  удаётся на 100% решить проблемы с настроением. Но они, несомненно, спасают жизни.

Минусы — в том, что подобрать подходящее лекарство часто удаётся не с первого раза, а у многих есть куча побочных эффектов! Один из наших героев, Дмитрий из Новосибирска, попробовал самостоятельно сменить назначенный препарат на более дешёвый, так называемый «дженерик» — то же вещество, но другого производителя.

Не одобряет медицина, конечно, тех случаев, когда антидепрессанты принимают без рецепта — добывая их всеми правдами и неправдами. Любители таких экспериментов считают, что употребление антидепрессантов делает их непробиваемо спокойными, неподвластными стрессам…

Не исключены и проблемы на дороге — многие такие таблетки ухудшают реакцию и внимание, и водить после их приёма запрещено так же, как и после употребления алкоголя. Подведём итог: если вы подозреваете у себя депрессию, к этому стоит отнестись серьёзно, и нет ничего постыдного в том, чтобы обратиться к специалисту. Терпеть душевную боль не стоит, как и любую другую. Мозг — тоже часть нашего тела, и современная медицина имеет немало средств для её эффективного лечения.


Полный выпуск «Чуда техники с Сергеем Малозёмовым» от 15 ноября доступен по ссылке

Все полные выпуски программы «Чудо техники» находятся здесь

Новые молекулярные мишени действия антидепрессантов | Кузнецов

Введение

Риск развития большого депрессивного расстройства на протяжении жизни составляет 20–25% у женщин и 7–12% — у мужчин. Несмотря на семидесятилетние интенсивные исследования, понимание патофизиологии заболевания далеко не полное. Лечение депрессивных расстройств — сложная проблема, поскольку терапевтический эффект развивается с большим латентным промежутком, наблюдается не у всех больных и сопровождается многочисленными побочными эффектами [1]. Отсюда очевидна необходимость повышения эффективности лечения депрессивных расстройств, а это тесно связано с получением более полных представлений как о патогенезе заболевания, так и о механизмах действия антидепрессантов.

Используемые в настоящее время антидепрессанты разных функциональных классов — селективные и неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов серотонина, норадреналина и дофамина, а также ингибиторы ферментов моноаминоксидаз — усиливают сигнальный путь вторичного посредника цАМФ, повышая уровни регуляторного белка Gas в мембранах нейронов, а также активируя рецепторы моноаминов, сопряжённые с аденилатциклазой, что приводит к активации протеинкиназы А (ПКА) в цитоплазме и ядре нейронов. ПКА наряду с кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназой IV (СаМКIV) и митоген-активируемыми протеинкиназами (МАПК) фосфорилируют и повышают активность фактора транскрипции СRЕВ, который обеспечивает образование белков. Усиление активности ПКА, МАПК ERK1/2 и фактора транскрипции СRЕВ на фоне хронического введения антидепрессантов приводит к повышению уровней мРНК и белков нейротрофинов и факторов роста. Последние обеспечивают нормальную жизнедеятельность нейронов, синаптогенез и нейрогенез в зубчатой извилине, а также гомеостатические процессы в нейронных сетях [2][3].

Следовательно, первая линия действия антидепрессантов — это рецепторы, позитивно сопряжённые с аденилатциклазой моноаминергические рецепторы, НМДА глутаматные рецепторы, метаботропные глутаматные рецепторы, М-холинорецепторы и др. Поскольку моноаминергические антидепрессанты при хроническом введении на длительное время повышают внеклеточную концентрацию моноаминов в мозге, естественная реакция мембранных рецепторов на это нарушение гомеостаза — снижение их плотности. Однако при хроническом введении моноаминергических антидепрессантов возникают интересные коллизии: мембранная плотность одних и тех же рецепторов в различных структурах мозга изменяется по-разному. Так, плотность и активность серотониновых 5-НТ1А рецепторов в сомато-дендритных синапсах нейронов ядер шва понижается, а в гиппокампе и коре — повышается; там же повышается уровень серотониновых 5-НТ1В и 5-НТ4 рецепторов. Мембранная плотность альфа2-адренорецепторов в сомато-дендритных синапсах голубого пятна снижается, а в нейронах переднемозговых структур, напротив, повышается, хотя там же выявлено снижение плотности бета-адренорецепторов [4].

Терапевтическое действие наиболее употребляемых сейчас антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), связано с активацией серотониновых 5-НТ1В и 5-НТ4 рецепторов. Тем не менее, почему мембранная плотность этих рецепторов на фоне вызываемого антидепрессантами СИОЗС стойкого повышения уровня серотонина во внеклеточной жидкости не снижается, а даже возрастает — остаётся не ясным. В последнее десятилетие установлено, что это является следствием взаимодействия серотониновых рецепторов с индуцибельным регуляторным белком р11, также известным как S100А10, индуцируемый фактором роста нервов белок 42С, легкая цепь кальпактина I, легкая цепь аннексина [5].

Белок р11, его функции и партнеры

Этот белок является членом семейства малых (11-12 кДа) кислых белков S100. В структуре р11 (рис. 1) имеется две EF-руки, которые связывают Са2+. Между второй и третьей спиралями имеется петля (шарнир), обеспечивающая сгибание молекулы. Белок образует гомодимеры, которые, в свою очередь, могут образовывать гетеротетрамеры с белком цитоскелета аннексином А2. Установлено, что р11 помимо мембранных рецепторов также может взаимодействовать с ионными каналами Nav1.8, Kv, Н+-активируемыми, и TRVP5 катионными каналами и с ферментами — тканевым активатором плазминогена, фосфолипазой А2 и др. [5][6].


Рисунок 1. Схематическое строение белка р11. Римскими цифрами отмечены спирализованные участки молекулы.

Слева на амино-терминальном участке находится сайт связывания с другой молекулой р11 при образовании гомодимера. Справа карбокси-терминальный участок молекулы содержит сайт связывания аннексина А2 при образовании гетеротетрамера.
Figure 1. Schematic structure of a protein p11. The spiralized regions of the molecule are marked with Roman numerals.
On the left, at the amino-terminal region, there is a site for binding with another p11 molecule during the formation of a homodimer. On the right, the carboxy-terminal region of the molecule contains a binding site for annexin A2 during the formation of a heterotetramer.

Тем не менее, роль регуляторного белка р11 и его мишеней в развитии депрессивного фенотипа поведения и действии антидепрессантов остаётся неясной из-за множества противоречивых фактов. С одной стороны, установлено, что введение антидепрессантов, антипаркинсонического средства леводопы и серотонина (5-НТ) повышают уровни мРНК и белка р11 в коре и гиппокампе мышей и эти эффекты опосредованы сигнальными путями нейротрофинов, рецепторной тирозинкиназой TrkB и протеинкиназой ERK. С другой стороны, обладающие продепрессивным действием глюкокортикоиды, интерлейкины, фактор некроза опухолей, интерфероны также повышают уровень р11 в коре и гиппокампе грызунов [7]. Кроме того, установлено, что нестероидные противовоспалительные средства препятствуют вызываемым антидепрессантами СИОЗС повышению уровня р11 и их поведенческим эффектам, но усиливают эти же эффекты, вызываемые другими антидепрессантами [8]. Предполагают, что наблюдаемое под влиянием депрессогенных воздействий повышение уровня р11 вероятно является гомеостатической реакцией мозга, противодействующей развитию депрессивных расстройств.

Тотальный генный нокаут р11, вызывающий потерю этого белка в мозге и теле, сопровождается развитием депрессивного фенотипа поведения, судя по изменениям показателей целой батареи поведенческих тестов, и ослаблением влияния антидепрессантов на эти показатели [9][10]. Установлено, что прилежащее ядро (ПЯ) является ключевой структурой, с которой связано развитие депрессивного поведения у грызунов с дефицитом белка р11. Действительно, угнетение образования р11 только в ПЯ с помощью введения вирусной мРНКi воспроизводит все признаки депрессивного поведения, как и при тотальном генном нокауте р11. У интактных мышей уровень р11 в холинергических интернейронах ПЯ в 30 раз больше по сравнению ГАМКергическими среднешипиковыми нейронами и удаление р11 из холинергических интернейронов порождает депрессивный фенотип поведения. Напротив, избыточное образование р11 с помощью вирусов в этих интернейронах, но не в нейронах дорсального стриатума устраняет нарушения поведения у мышей с тотальным генным нокаутом р11. Интересно, что дефицит р11 в холинергических интернейронах ПЯ не ослабляет влияние антидепрессантов СИОЗС на время иммобилизации мышей в тесте подвешивания за хвост [11][12]. Следовательно, р11 ПЯ необходим для регуляции эмоций и настроения, но не для действия антидепрессантов.

В то же время биосинтез белка р11 в кортикальных нейронах необходим для развития поведенческих эффектов антидепрессантов у грызунов. Так, хроническое введение антидепрессантов повышает уровень р11 в коре и гиппокампе и усиливает экспрессию серотониновых 5-НТ4 рецепторов в содержащих р11 кортикальных нейронах мышей. Удаление р11 из проекционных нейронов 5а слоя коры ослабляет поведенческие эффекты антидепрессантов СИОЗС и предотвращает повышение плотности серотониновых 5-НТ4 рецепторов в мембранах нейронов, но не влияет на проявления депрессивного фенотипа поведения [9][13].

Влияние р11 на мембранные серотониновые и глутаматные рецепторы

Будучи регуляторным белком, р11 либо сам, либо в комплексе с другими белками может взаимодействовать с другими белками-мишенями и изменять их активность. У мышей в коре, гиппокампе и ПЯ р11 локализован в непосредственной близости к серотониновым 5-НТ1В/5-НТ4 рецепторам в мембранах нейронов. Белок р11 взаимодействует с третьей внутриклеточной петлей серотониновых рецепторов и повышает их плотность в мембранах нейронов. В результате усиливаются опосредуемые цАМФ сигнальные пути этих рецепторов. Однако генный нокаут р11 сопровождается угнетением активности 5-НТ1В/4 серотониновых рецепторов вследствие снижения их плотности в мембранах нейронов [14][15]. Следовательно, р11 регулирует мембранную плотность, а не транскрипцию и трансляцию серотониновых рецепторов. В культивируемых кортикальных нейронах р11 усиливает влияние серотониновых рецепторов на трансмембранный ток Са2+ и активность протеинкиназ ERK1/2. Влияние серотонина и агонистов 5-НТ1В рецепторов на фосфорилирование пресинаптического белка синапсина I и кортикостриатную глутаматергическую синаптическую передачу также зависит от р11 [14].

Антидепрессанто-подобные эффекты агонистов серотониновых 1В и 4 рецепторов в тестах вынужденного плавания и подвешивания за хвост ослаблены у мышей с нокаутом р11 по сравнению с интактными животными. Анксиолитическое действие этих же агонистов в тесте открытого поля также уменьшалось у мышей с дефицитом р11 [14]. Агонисты 5-НТ1В рецепторов по-разному влияют на эмоциональное обучение в тесте пассивного избегания, нарушая его у интактных и усиливая его у мышей с нокаутом р11. Избыточная экспрессия р11 с помощью вирусов в зубчатой извилине и области СА1 гиппокампа восстанавливала нарушенное эмоциональное обучение у мышей с нокаутом р11 [16].

В исследованиях на пирамидных кортикостриатных нейронах 5а слоев моторной и сенсорной коры крыс установлено, что только часть этих нейронов экспрессирует белок р11. Эти нейроны обладают большей электрической возбудимостью по сравнению с р11- негативными пирамидными нейронами, и в этих нейронах антидепрессанты СИОЗС при хроническом введении повышают плотность серотониновых 5-НТ2А, а не 5-НТ4 рецепторов. Стрессогенное воздействие (хроническая социальная изоляция) вызывала снижение плотности серотониновых 5-НТ2А рецепторов в р11- позитивных пирамидных нейронах, а хроническое введение флуоксетина обращало эти изменения [17].

Регуляторный белок р11 помимо разных типов серотониновых рецепторов также взаимодействует с G белок-зависимыми метаботропными глутаматными (мГлу) рецепторами. Эти рецепторы делятся на три группы: I группа — мГлу 1 и 5 рецепторы; II группа — мГлу 2 и 3 рецепторы; III группа — мГлу4, 6, 7 и 8 рецепторы [18]. В поведенческих исследованиях установлено, что блокаторы мГлу 5 и 2/3 рецепторов обладают быстро развивающимся антидепрессивным действием у мышей. Кроме того, выявлено, что цитоплазматический хвост мГлу 5 рецепторов имеет участок связывания белка р11, состоящий из последовательности аминокислот сер-тре-вал. С помощью метода иммунопреципитации показано, что с мГлу 5 рецепторами связывается гетеротетрамер р11 / аннексин А2 (Анка2). В исследованиях на культивируемых клетках линии НЕК293 со встроенными мГлу 5 рецепторами установлено, что воздействие агониста этих рецепторов вызывает осцилляции внутриклеточной концентрации Са2+, которые возрастают при избыточном образовании р11 и, напротив, снижаются при повреждении Анка2. Следовательно, гетеротетрамеры р11 / Анка2 усиливают функции мГлу 5 рецепторов. Последующие исследования на этих же клетках и клетках линии COS-7 показали, что р11 и мГлу 5 рецепторы взаимно усиливают их накопление в цитоплазматических мембранах, а р11 повышает мембранную плотность мГлу 5 рецепторов.

Белок р11 и мГлу 5 рецепторы совместно выявляются в глутаматергических и ГАМКергических нейронах. Генный нокаут мГлу 5 рецепторов в глутаматергических нейронах вызывал увеличение времени иммобилизации в тестах вынужденного плавания и подвешивания за хвост и уменьшал показатель предпочтения потребления сладкого раствора, то есть развивался депрессивный фенотип поведения. Эта же процедура в ГАМКергических нейронах изменяла показатели поведения в противоположном направлении, вызывая антидепрессанто-подобное действие. Аналогичные результаты получены в условиях генного нокаута р11 в ГАМКергических нейронах. Генный нокаут р11 в глутаматергических нейронах не вызывал депрессивного поведения, но повышал чувствительность мышей к действию хронического умеренного стресса. В другом поведенческом тесте угнетения новизной употребления пищи, который характеризует депрессивное и тревожное поведение, установлено, что блокатор мГлу 5 рецепторов МРЕР обнаруживал антидепрессанто-подобное действие, которое не проявлялось у мышей с генным нокаутом р11. Блокатор же мГлу 2/3 рецепторов также обнаруживал антидепрессанто-подобное действие, однако оно не изменялось при удалении р11. Следовательно, антидепрессанто-подобный эффект МРЕР у интактных мышей устраняется генным нокаутом р11 и воспроизводится генетической делецией мГлу 5 рецепторов в ПВ+ ГАМКергических интернейронах [19]. Известно, что влияние возбуждающих синаптических входов в ПВ+ интернейроны обусловлено активацией ионотропных АМРА и НМДА глутаматных рецепторов, а мГлу 5 рецепторы повышают функциональную активность НМДА рецепторов [20][21]. Поэтому можно думать, что фармакологическое или генетическое угнетение активности мГлу 5 рецепторов ингибирует активность ПВ+ ГАМКергических тормозных интернейронов и вызывает дезингибицию глутаматергических пирамидных нейронов коры и гиппокампа. На поведенческом уровне это реализуется в виде антидепрессанто-подобного действия.

Влияние р11 на потенциало-зависимые калиевые и кальциевые каналы

Помимо серотониновых и глутаматных рецепторов белок р11 регулирует мембранную плотность и активность калиевых каналов, которые определяет возбудимость нейронов, продолжительность и частоту генерации спайков нейроном. У мышей с генным нокаутом р11 в гиппокампе выявлено, угнетение трансмембранных токов калиевых Kv3.1 каналов, с высокой плотностью находящихся в мембранах, содержащих парвальбумин (ПВ+) интернейронов, которое сопровождалось уменьшением частоты разрядов нейронов в ответ на деполяризацию мембраны ступенькой входящего тока 100 пА. В этих же условиях токи катионных HCN каналов не изменялись. Ослабление трансмембранных токов Kv3.1 каналов в ПВ+ корзинчатых интернейронах зубчатой извилины обусловлено уменьшением количества каналов вследствие усиления их деградации. Помимо этого, у мышей с генным нокаутом р11 в зернистых клетках зубчатой извилины наблюдали двукратное увеличение амплитуд ГАМКергических ТПСТ, вызываемых оптогенетической стимуляцией ПВ+ интернейронов. Это обусловлено потерей Kv3.1 каналов в аксонных терминалях ПВ+ интернейронов, которые ограничивают длительность потенциалов действия и пресинаптическое высвобождение ГАМК. Генный нокаут р11 в ПВ+ интернейронах также вызывал усиление тревожного поведения в новой обстановке и снижение устойчивости мышей к депрессогенному действию защитного социального стресса, хотя в этих условиях у мышей не изменялись время иммобилизации при подвещивании за хвост и показатель предпочтения потребления сладкого раствора [22].

ПВ+ интернейроны играют важную роль в когнитивных и эмоциональных процессах, обучении и памяти. Нарушение их активности может приводить к развитию эмоциональных нарушений, эпилепсии, либо шизофрении. В этих нейронах Kv3 калиевые каналы обеспечивают ускорение реполяризации спайков и укорочение межспайкового интервала, а в пресинаптических терминалях этих нейронов Kv3 каналы регулируют высвобождение ГАМК, изменяя продолжительность спайков [23][24][25]. Интересно, что при шизофрении в мембранах нейронов префронтальной и париетальной коры понижена плотность Kv3.1 каналов и антипсихотики повышают плотность каналов до уровня здоровых людей [26]. С другой стороны, у мышей с генным нокаутом р11 снижение плотности Kv3.1 каналов выявлено только в гиппокампе, но не в других структурах мозга, то есть регуляция плотности Кv3.1 каналов в разных структурах мозга регулируется различными механизмами. Если хроническое введение антипсихотиков вызывает повышение плотности Kv3.1 каналов в кортикальных структурах, то хроническое введение антидепрессантов понижает плотность этих каналов в гиппокампе. Ингибиторный эффект хронически вводимых антидепрессантов на Kv3.1 каналы в ПВ+ интернейронах зубчатой извилины связан с активацией серотониновых 5-НТ5А рецепторов и вызываемым ПКА фосфорилированием 503 остатка серина в структуре альфа-субъединицы Kv3.1b [27]. Таким образом, создается впечатление, что активность Кv3.1 каналов в ПВ+ интернейронах модулируется в процессе хронического введения антидепрессантов с максимумом в начале лечения и последующим угнетением. Действительно, в начале воздействия антидепрессантов спайковая активность ПВ+ интернейронов возрастает и это обусловлено активацией серотониновых 5-НТ1В рецепторов, снижением уровня цАМФ и активности протеинкиназы А, приводящем к уменьшению фосфорилирования альфа-субъединицы Kv3.1 и усилению функций Кv3.1 каналов, но в дальнейшем активность этих нейронов снижается в связи с даун-регуляцией Кv3.1 каналов, вызванной повышением активности серотониновых 5-НТ5А рецепторов [27].

Другая, помимо серотониновых рецепторов и калиевых каналов, молекулярная мишень белка р11, имеющая отношение к депрессии и действию антидепрессантов, — п/з Са2+ каналы. Действительно, п/з Са2+ каналы L-типа (Саv1.2 и 1.3) обеспечивают поступление Са2+ в цитоплазму нейронов, активацию киназ СаМКIV и МАРК и усиление процессов транскрипции. Эти каналы необходимы для созревания нейронов, синаптической пластичности и гомеостаза нейронных сетей [28][29]. В генетических исследованиях установлено, что полиморфизм гена Саv1.2 (САСNА1С) связан с угрозой развития большого депрессивного и биполярного расстройств, а также шизофрении [29].

Взаимодействие с серотониновыми рецепторами и калиевыми каналами белок р11 осуществляет в виде гетеротетрамера с белком цитоскелета Анка2. В свою очередь, гетеротетрамер р11/Анка2 может образовывать комплекс с ремоделирующим хроматин фактором SMARCA3. Генный нокаут последнего не вызывает развития депрессивного фенотипа поведения у мышей, но ослабляет поведенческие эффекты антидепрессантов СИОЗС и их влияние на нейрогенез [30]. Позже было установлено, что гетеротетрамер р11/Анка2 способен образовывать комплекс сбольшим белком Ahnak с молекулярной массой 680 кДа. Этот белок участвует в образовании щелевых контактов между эпителиальными клетками в стенках желудочков мозга [30]. Установлено также, что Ahnak может связываться с бета-субъединицей п/з Са2+ каналов в миокардиоцитах и участвует в регуляции плотности каналов Саv1.2 в мембранах миокардиоцитов, остеобластов и Т-лимфоцитов [31][32].

В биохимических исследованиях на материалах из нейронов зубчатой извилины и 2/3 слоев префронтальной коры мышей установлено, что белок Ahnak стабилизирует комплекс р11/Анка2; кроме того, N-терминальная область Ahnak взаимодействует с порообразующей альфа-субъединицей Са каналов L-типа, а С-терминальная область — с модуляторной бета-субъединицей этого канала и комплексом р11/Анка2. На культивируемых кортикальных нейронах, полученных от эмбрионов, установлено, что генный нокаут Ahnak снижает тотальную амплитуду токов Са2+, за счёт уменьшения связанного с активацией кальциевых каналов L-типа компонента трансмембранного тока. В исследованиях на срезах префронтальной коры и гиппокампа мышей установлено, что в пирамидных нейронах 2/3 слоев коры и в ПВ+ интернейронах зубчатой извилины мышей с генным нокаутом Ahnak снижены амплитуды кальциевых токов, вызываемых активацией Саv1.2 каналов. Существенно, что при этом общее количество белков альфа-субъединиц и дополнительных бета-субъединиц Саv1.2 и Саv1.3 каналов не изменялось, несмотря на 50% уменьшение трансмембранных токов. Следовательно, тройной белковый комплекс р11/Анка2/Ahnak регулирует фиксацию в мембранах нейронов кальциевых каналов L-типа, но не их транскрипцию и трансляцию [33].

На поведенческом уровне у мышей с генным нокаутом Ahnak наблюдали депрессивно-подобный фенотип поведения, который проявлялся снижением показателя предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой (признак ангедонии) и увеличением времени иммобилизации мышей в тестах вынужденного плавания и подвешивания за хвост. В то же время локальный генный нокаут Ahnak в глутаматергических нейронах переднего мозга вызывал депрессивно-подобное поведение у мышей, судя по изменениям показателей используемых поведенческих тестов. Локальный генный нокаут Ahnak в ПВ+ интернейронах вызывал антидепрессанто-подобное действие, тестах предпочтения потребления сладкого раствора и вынужденного плавания [33].

Известно, что каналы Са2+ L-типа регулируют возбудимость нейронов и генерацию спайков нейронами. Это достигается несколькими путями: подобно каналам Са2+ Т-типа (Cav3) активация каналов L-типа вызывает длительную деполяризацию мембран нейронов, приводящую к генерации спайков; повышение внутриклеточной концентрации Са2+ активирует калиевые каналы ВК, а деполяризация возбуждает п/з каналы Кv3.1, причём оба типа калиевых каналов способствуют укорочению продолжительности спайка и увеличению частоты их генерации. Поэтому генный нокаут Ahnak вызывает снижение плотности кальциевых каналов L-типа в мембранах глутаматергических нейронов лимбических структур и угнетает их активность, что приводит к развитию депрессивного фенотипа поведения. С другой стороны, локальный нокаут Ahnak в ПВ+ интернейронах также угнетает их активность, но при этом дезингибируются пирамидные нейроны коры и гиппокампа, как это наблюдается при использовании быстродействующих антидепрессантов — кетамина и блокаторов mGlu5 рецепторов [34][35].

Заключение

Подводя итоги, можно утверждать, что вторая линия действия антидепрессантов, представлена индуцибельными регуляторными белками S100A10 (р11), аннексином А2 и др., которые могут взаимодействовать с мембранными рецепторами и ионными каналами. Их внутриклеточный карбокси-терминальный конец или одна из внутриклеточных петель содержат определенную последовательность аминокислот, которая определяет сродство к регуляторным белкам. Кроме того, регуляторные белки также могут взаимодействовать с элементами цитоскелета. Комплексы этих белков регулируют транспорт белковых молекул и их фиксацию в мембранах. Поскольку при хроническом введении антидепрессантов повышается уровень белка р11 в нейронах, это приводит к повышению плотности серотониновых 5-НТ1 и 5-НТ4 рецепторов, несмотря на гомеостатический механизм, который оказывает противоположное влияние. С другой стороны, в серотонин- и норадренегических нейронах заднего мозга наблюдается низкий уровень р11 или его отсутствие, поэтому преобладает гомеостатическая реакция на введение антидепрессантов. То есть комплексы белков р11, аннексина А2 и др. стабилизируют и усиливают действие как моноаминергических, так и некоторых быстро действующих (блокаторы мГлу 5 рецепторов) антидепрессантов. Наконец, тотальный или локальный дефицит р11 в мозге приводит к развитию депрессивных расстройств, наиболее вероятно, из-за нарушений фиксации и изменений плотности в мембранах нейронов рецепторов и ионных каналов.

 

1. Belmaker RH, Agam GN. Major depressive disorder. // New Engl J Med. – 2008. – V.358 (1). – P. 55–68. doi: 10.1056/NEJMra073096

2. Pittenger C, Duman RC. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. // Neuropsychopharmacology. – 2008. – V.33 (1). – P. 88-109. doi: 10.1038/sj.npp.1301574

3. Tiraboschi E, Tardito D, Kasahara J, Moraschi S, Pruneri P, et al. Selective phosphorylation of nuclear CREB by fluoxetine is linked to activation of CaMK IV and MAP kinase cascades. // Neuropsychopharmacology. – 2004. – V. 29(10). – P.1831–1840. doi: 10.1038/sj.npp.1300488

4. Reuter LE, de Montigni C, Blier P. Electrophysiological characterization of the effect of long-term duloxetine administration on the rat serotonergic and noradrenergic systems. // JPharmacolExpTher. – 1998. – V.285 (2). – P. 404-412. PMID: 9580577

5. Svenningsson P, Greengard P. p11 (S100A10)-an inducible adaptor protein that modulates neuronal functions. // Curr. Opin. Pharmacol. – 2007. – V. 7 (1). – P.27–32. doi: 10.1016/j.coph.2006.10.001

6. Rescher U, Gerke V. S100A10/p11: family, friends and functions. // Pflugers Arch. – 2008. – V. 455(4). – P.575–582. doi: 10.1007/s00424-007-0313-4

7. Svenningsson P, Kim Y, Warner-Schmidt J, Oh Y-S, Greengard P. p11 and its role in depression and therapeutic responses to antidepressants. // Nat Rev Neurosci. – 2013. – V.14(10). – P.673–680. doi:10.1038/nrn3564

8. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Antidepressant effects of selective reuptake serotonine inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans. // ProcNatlAcadSci U S A. – 2011. – V.108(22). – P. 9262-9267. doi: 10.1073/pnas.1104836108

9. Warner-Schmidt JL, Chen EI, Zhang X, Marshal JJ, Morozov A, et al. A role for p11 in the antidepressant action of brain-derived neurotrophic factor. // Biol. Psychiatry. – 2010. – V.68 (6). – P. 528–535. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.04.029

10. Egeland M, Warner-Schmidt J, Greengard P, Svenningsson P. Neurogenic effects of fluoxetine are attenuated in p11 (S100A10) knockout mice. // Biol. Psychiatry. – 2010. – P.67 (11). – V. 1048–1056. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.01.024

11. Warner-Schmidt JL, Schmidt EF, Marshall JJ, Rubin AJ, Arango-Lievano M, et al. Cholinergic interneurons in the nucleus accumbens regulate depression-like behavior. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. – 2012. – V. 109 (28). – P. 11360–11365. doi: 10.1073/pnas.1209293109

12. Alexander B, Warner-Schmidt JL, Eriksson TM, Tamminga C, Arango-Lievano M, et al. Reversal of depressed behaviors in mice by p11 gene therapy in the nucleus accumbens. // Science Transl Med. – 2010. – V.2(54). – p.54ra76. doi: 10.1126/scitranslmed.3001079

13. Schmidt EF, Warner-Schmidt JL, Otopalik BG, Pickett SB, Greengard P, Heintz N. Identification of the cortical neurons that mediate antidepressant responses. // Cell. – 2012. – V.149 (5). – P. 1152–1163. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.038

14. Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I, Flajolet M, Zhang XEl, et al. Alterations in 5-HT1B receptor function by p11 in depression-like states. // Science. – 2006. – P. 311 (5757). – P. 77–80. doi:10.1126/science.1117571

15. Warner-Schmidt JL, Flajolet M, Maller A, Chen EY, Qi H, et al. Role of p11 in cellular and behavioral effects of 5-HT4 receptorstimulation. // J. Neurosci. – 2009. – V. 29 (6). – P. 1937–1946. doi:10.1523/JNEUROSCI.5343-08.2009

16. Eriksson TM, Delagrange P, Spedding M, Popoli M, Mate AA, et al. Bidirectional regulation of emotional memory by 5-HT1B receptors involves hippocampal p11. // Mol. Psychiatry. – 2012. – V.17 (2). – P. 173-184. doi10.1038/mp.2010.131

17. Sargin D, Chottekalapanda RU, Perit KE, Yao V, Chu D, et al. Mapping the physiological and molecular markers of stress and SSRI antidepressant treatment in S100a10 corticostriatal neurons. // Molecular Psychiatry. – 2020. – V. 25 (6). – P. 1112–1129. doi: 10.1038/s41380-019-0473-6

18. Conn PJ, Pin JP. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. // Annu Rev PharmacolToxicol. – 1997. – V.37. – P. 205–237. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.205

19. Lee K-W, Westin L, Kim J, Chang JC, Oh Y-S, et al. Alteration by p11 of mGluR5 localization regulates depression-like behaviors. // Mol Psychiatry. – 2015. – V. 20(12). – P.1546–1556. doi:10.1038/mp.2015.132

20. Awad H, Hubert GW, Smith Y, Levey AI, Conn PJ. Activation of metabotropic glutamate receptor 5 has direct excitatory effects and potentiates NMDA receptor currents in neurons of the subthalamic nucleus. // J Neurosci. – 2000. – V. 20(21). – P.7871–7879. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-21-07871.2000

21. Rosenbrock H, Kramer G, Hobson S, Koros E, Grundl M, et al. Functional interaction of metabotropic glutamate receptor 5 and NMDA-receptor by a metabotropic glutamate receptor 5 positive allosteric modulator. // Eur J Pharmacol. – 2010. – V.639(1–3). – P. 40–46. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.02.057

22. Seo SJ, Sveninngsson P. Modulation of ion channels and receptors by p11 (S100A10). // Trends Pharmacol Sci. – 2020. – V. 41 (7). – P. 487-497. doi: 10.1016/j.tips.2020.04.004

23. Rudy B, McBain CJ. Kv3 channels: voltage-gated K1 channels designed for high-frequency repetitive firing. // Trends Neurosci. – 2001. – V. 24. – P. 517–526. doi:10.1016/s0166-2236(00)01892-0

24. Hoppa MB, Gouzer G, Armbruster M, Ryan TA. Control andplasticity of the presynaptic action potential waveform at small CNS nerve terminals. // Neuron. – 2014. – V.84(4). – P.778–789. doi: 10.1016/j.neuron.2014.09.038

25. Hu H, Roth FC, Vandael D, Jonas P. Complementary tuning of Na+ and K+ channel gating underlies fast and energyefficient actionpotentials in GABAergic interneuron axons. // Neuron. – 2018. – V.98 (1). – P. 156–165.E6. doi: 10.1016/j.neuron.2018.02.024

26. Yanagi M, Joho RH, Southcott SA, Shukla AA, Ghose S, Tamminga CA. Kv3.1-containing K(1) channels are reduced in untreated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs. // MolPsychiatry. – 2014. – V.19(5). – P. 573–579. doi: 10.1038/mp.2013.49

27. Sagi Y, Medrihan L, George K, Barney M, McCabe KA, Greengard P. Emergence of 5-HT5A signaling in parvalbumin neurons mediates delayed antidepressant action. // MolPsychiatry. – 2020. – V.25 (6). – P. 1191–1201. doi: 10.1038/mp.2013.49

28. Simms BA, Zamponi GW. Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. // Neuron. – 2014. – V. 82 (1). – P. 24–45. doi: 10.1016/j.neuron.2014.03.016

29. Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, et al. Genetic disruption of voltage-gated calcium channels in psychiatric and neurological disorders. // ProgNeurobiol. – 2015. – V.134 (Nov). – P.36–54. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.09.002

30. Oh YS, Gao P, Lee KW, Ceglia I, Seo JS, et al. SMARCA3, a chromatin-remodeling factor, is required for p11-dependent antidepressant action. // Cell. – 2013. – V.152 (4). – P. 831– 843. doi: 10.1016/j.cell.2013.01.014

31. Alvarez J, Hamplova J, Hohaus A, Morano I, Haase H, Vassort G. Calcium current in rat cardiomyocytes is modulated by the carboxylterminal ahnak domain. // J Biol Chem. – 2004. – V.279 (13). – P. 12456–12461. doi: 10.1074/jbc.M31217720

32. Matza D, Badou A, Kobayashi KS, Goldsmith-Pestana K, Masuda Y, et al. A scaffold protein, AHNAK1, is required for calcium signaling during T cell activation. // Immunity. – 2008. – V. 28 (1). – P. 64–74. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.020

33. Jin J, Bhatti DL, Lee K-W, Medrihan L, Jia Cheng J, et al. Ahnak scaffolds p11/Anxa2 complex and L-type voltagegatedcalcium channel and modulates depressive behavior. // Mol Psychiatry. – 2020. – V. 25 (5). – P.1035–1049. doi:10.1038/s41380-019-0371-y

34. Striessnig J, Pinggera A, Kaur G, Bock G, Tuluc P. L-type Ca(2+) channels in heart and brain. // Wiley Interdiscip Rev MembrTranspSignal. – 2014. – V.3 (2). – P. 15–38. doi: 10.1002/wmts.102

35. Liu Y, Harding M, Pittman A, Dore J, Striessnig J, et al. Cav1.2 and Cav1.3 L-type calcium channels regulate dopaminergic firing activity in the mouse ventral tegmental area. // J Neurophysiol. – 2014. – V.112 (5). – P. 1119–1130. doi:10.1152/jn.00757.2013


Британские ученые: антидепрессанты на самом деле эффективны

  • Алекс Терриен
  • Корреспондент по вопросам здоровья, BBC News

Автор фото, Getty Images

Авторы крупного исследования утверждают, что им удалось поставить точку в одном из самых горячих споров, доказав, что антидепрессанты действительно эффективны.

Исследование рассматривало 21 вид антидепрессантов, а также случаи, когда применялось плацебо.

Работу провели довольно масштабную: ученые изучили данные 522 клинических исследований краткосрочного лечения острой депрессии у взрослых при участии 116,477 человек.

Цифры показали, что все исследуемые антидепрессанты эффективнее боролись с симптомами острой депрессии, чем плацебо.

Однако каждый из препаратов был эффективен по-своему.

Авторы научной статьи, опубликованной в журнале Lancet, утверждают, что препараты могут многим помочь.

В 2016-м году в Англии было выписано 64,7 млн рецептов на антидепрессанты. Это более чем вдвое превышает статистику 2006-го года, когда количество медицинских предписаний для этой категории лекарств составило 31 млн.

Кроме того, некоторые исследования показали, что с таким же успехом действовало плацебо, что вызвало обширные дискуссии.

Однако данный научный труд положит конец спору об антидепрессантах, считают в британском Королевском колледже психиатрии.

Метаанализ 522 клинических исследований, а также неопубликованных результатов лечения, показал, что медикаменты действовали более эффективно, чем плацебо.

Но эффективность препаратов варьировалась: в одних случаях медпрепараты работали в два раза эффективнее, чем плацебо. В других — лишь на одну треть.

«Это исследование ставит точку в длительной дискуссии на тему «Лечат антидепрессанты от депрессии или нет», — прокомментировал Би-би-си ведущий исследователь Оксфордского университета доктор Андреа Чиприани. И уточнил: «Мы установили, что антидепрессанты, которые наиболее часто назначают, помогают от острой депрессии и депрессии средней тяжести. Я считаю, что это очень хорошая новость для пациентов и лечащих врачей».

Социальное клеймо

Комедийный актер Кристиан Талбот говорит, что начал принимать антидепрессанты три с половиной года назад, когда понял, что беседы с психотерапевтом ему не помогают.

Врач Талбота сказал ему, что его депрессия — результат нехватки в организме серотонина, вещества, которое влияет на наше настроение, эмоции, сон.

Талбот сначала не хотел принимать антидепрессанты, так как боялся, что они превратят его в заторможенного, лишенного эмоций человека.

Но после того как Талбот все же решился начать курс, его состояние сразу улучшилось.

«Не могу сказать, что почувствовал разительные перемены, но определенно это было ощущение сброшенной с плеч тяжелой ноши. Я стал меньше волноваться и чувствовал себя более уравновешенным».

Но он говорит также, что прием этих препаратов воспринимается окружающими как что-то постыдное.

«Я не знаю, чего люди боятся или стыдятся, потому что это обычные медикаменты, которые отличаются от любых других лишь тем, что помогают при психических расстройствах, а не физических».

Эффективность антидепрессантов

Наиболее эффективные:

  • агомелатин
  • амитриптилин
  • эсциталопрам
  • миртазапин
  • пароксетин

Наименее эффективные:

  • флуоксетин
  • флувоксамин
  • ребоксетин
  • тразодон

Убедительные доказательства

Авторы исследования заявили, что его результаты могут помочь врачам выбрать правильный препарат, но это не означает, что все пациенты должны переходить на лекарства.

Дело в том, что в исследовании рассматривался усредненный эффект от приема препаратов, и не учитывалось, какое воздействие они оказывали на людей разного возраста или пола, с различными симптомами и другими характеристиками.

Исследователи добавили, что большая часть полученных ими данных базируется на восьминедельном курсе лечения, поэтому результаты могут не распространяться на более долгие курсы лечения.

Также они говорят, что эти результаты вовсе не делают антидепрессанты приоритетной формой лечения.

«Медикаменты должны рассматриваться наряду с другими методами терапии, такими, например, как психологическая помощь — там, где она применима», — добавил доктор Чиприани.

Профессор Кармин Парианте из Королевского колледжа психиатрии говорит: «Проведенный метаанализ справедливо ставит под сомнение противоречивое отношение к антидепрессантам, явно демонстрируя, что эти препараты эффективно работают и могут помочь большинству пациентов в борьбе с депрессией».

«Важно отметить, что в данном исследовании анализируются неопубликованные данные, имеющиеся в распоряжении фармацевтических компаний, при этом очевидно, что финансирование исследований со стороны этих компаний не может влиять на результат. То есть доказательства клинической пользы этих препаратов объективны и не зависят от фармацевтических спонсоров», — добавил ученый.

Тем не менее, по словам Парианте, исследование не дает ответа на вопрос, как помочь тем пациентам, чья депрессия оказалась устойчивой к медикаментам и кому до сих пор не помог ни один из 21 протестированного антидепрессанта.

Глин Льюис, профессор эпидемиологии психических заболеваний Университетского колледжа Лондона, назвал проведенное исследование убедительным доказательством эффективности антидепрессантов, сказал, что, несмотря на спорную репутацию, которую зачастую имеют эти препараты, они способны играть важную роль в лечении депрессии.

Как новый препарат кетамина помогает при депрессии> Новости> Йельская медицина

Интересно, что исследования исследовательских лабораторий Йельского университета показали, что препарат кетамин, который широко использовался в качестве анестезии во время операций, запускает выработку глутамата, что в сложной каскадной последовательности события, побуждает мозг формировать новые нейронные связи. Это делает мозг более адаптируемым и способным создавать новые пути, а также дает пациентам возможность развивать более позитивные мысли и поведение.Такого эффекта раньше не наблюдалось даже при применении традиционных антидепрессантов.

«Я думаю, что интересная и захватывающая часть этого открытия заключается в том, что оно в значительной степени стало результатом фундаментальных исследований в области нейробиологии, а не случайно», — говорит Джерард Санакора, доктор медицинских наук, психиатр Йельской медицины, который также принимал участие во многих исследованиях. исследования кетамина. «Это было не просто« давайте попробуем это лекарство и посмотрим, что произойдет ». Появилось все больше свидетельств того, что в мозгу людей, страдающих депрессией, есть какие-то отклонения в глутаматергической системе, и это натолкнуло на мысль об использовании лекарства. который нацелен на эту систему.”

В течение последних двух десятилетий исследователи из Йельского университета вели исследования кетамина, экспериментируя с использованием субанестетических доз кетамина, вводимых внутривенно, в контролируемых условиях клиники для пациентов с тяжелой депрессией, у которых не улучшилось состояние при стандартном лечении антидепрессантами. Результаты были впечатляющими: в нескольких исследованиях более половины участников показали значительное уменьшение симптомов депрессии всего через 24 часа. Это пациенты, которые не почувствовали значимого улучшения при приеме других антидепрессантов.

Однако наиболее важным для людей является то, что кетамин должен быть частью более комплексного плана лечения депрессии. «Пациенты звонят мне и говорят, что им не нужны никакие другие лекарства или психотерапия, им просто нужен кетамин, и я должен им объяснить, что очень маловероятно, что одна доза или даже несколько доз одного кетамина помогут. вылечить их депрессию », — говорит доктор Санакора. Вместо этого он объясняет: «Я говорю им, что это может дать быстрые результаты, которые можно поддерживать с помощью комплексных планов лечения, которые могут включать постоянное лечение кетамином.Кроме того, похоже, что это помогает облегчить создание новых нервных путей, которые могут помочь им развить устойчивость и защитить от возвращения депрессии ».

Вот почему доктор Санакора считает, что кетамин может быть наиболее эффективным в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ). КПТ — это тип психотерапии, который помогает пациентам научиться более продуктивному отношению и поведению. Текущие исследования, в том числе клинические испытания, посвященные этой идее, в настоящее время ведутся здесь, в Йельском университете.

Одобрений антидепрессантов может ознаменовать новую эру психиатрических препаратов

По мере того, как идут засухи, одна из причин, отравляющих ландшафт разработки антидепрессантов в последние несколько десятилетий, заслуживает внимания. С момента появления ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина в 1980-х и 1990-х годах возникла нехватка новых фармакологических методов лечения расстройств настроения, говорит психиатр Саманта Мельцер-Броуди, директор Программы перинатальной психиатрии Университета Северной Каролины.«Те же лекарства, которые в основном использовались, когда я учился в медицинской школе давным-давно, мы все еще использовали».

Учитывая такое положение дел, Мельцер-Броуди говорит, что у нее были «самые скромные» ожидания несколько лет назад, когда она участвовала в первом клиническом испытании нового препарата, SAGE-547, от послеродовой депрессии. SAGE-547, разработанный компанией Sage Therapeutics из Массачусетса, представляет собой раствор аллопрегнанолона, нейроактивного метаболита полового гормона прогестерона, который играет ключевую роль в женской репродуктивной системе.

Уровни прогестерона и аллопрегнанолона достигают пика в третьем триместре беременности, а затем резко падают сразу после родов. Доклинические данные свидетельствуют о том, что снижение уровня аллопрегнанолона может быть триггером послеродовой депрессии у некоторых женщин. Финансируемое компанией исследование включало введение SAGE-547 небольшому количеству пациентов с послеродовой депрессией в виде внутривенной инфузии в течение 48 часов.

Реакция первого пациента, получавшего SAGE-547, была поразительной. По словам Мельцер-Броуди, из-за замкнутости и депрессии и отсутствия аппетита до лечения она начала улыбаться, говорить, есть и взаимодействовать.«После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, может быть, есть сигнал». Еще три пациента прошли лечение с аналогичными результатами. Препарат, известный под общим названием брексанолон, прошел испытания фазы 2 и фазы 3, прежде чем 19 марта был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). новая волна антидепрессантов. Хотя путь к рынку не был простым для всех кандидатов-кандидатов, эти методы лечения известны своей быстродействием и эффективностью, а также имеют меньше побочных эффектов, чем предыдущие методы лечения.Эти улучшения отражены в цене: первый из этих новых антидепрессантов, появившихся на рынке, — Spravato (эскетамин) от Zulresso and Janssen Pharmaceuticals, одобренный всего двумя неделями ранее для лечения тяжелого депрессивного расстройства, — стоит до десятков тысяч долларов за штуку. курс лечения.

Но что действительно отличает эти новые лекарства от депрессии, так это «управляемый схемой» подход к их разработке, говорит главный исследователь Sage Therapeutics Джим Доэрти. Исследования, посвященные фундаментальной нейробиологии, расширили понимание того, как различные нейронные цепи участвуют в работе мозга, и как воздействовать на эти цепи терапевтически.«Назначение мозга — это коммуникационная сеть», — говорит Доэрти. Вместо того, чтобы думать только в терминах потенциальных молекул и рецепторов лекарств, «мы пытаемся думать как можно больше на этом уровне [всей коммуникационной сети], чтобы понять, какие последствия на уровне контуров будут иметь наши молекулы».

Лучшее понимание депрессии

В течение долгого времени единственным доступным лечением депрессии были два класса антидепрессантов, известных как трициклические препараты и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), оба из которых были открыты в 1950-х годах.Прошло три десятилетия, прежде чем появился новый класс — СИОЗС с первым лекарством Прозак (флуоксетин), выпущенным на рынок фармацевтическим гигантом Eli Lilly в 1988 году (см. Хронологию на стр. 65). Все еще самые широко назначаемые антидепрессанты в мире, Считается, что СИОЗС влияют на настроение, повышая уровень нейромедиатора серотонина в синапсах мозга. Но их точный механизм действия неизвестен. Они также неэффективны для многих людей, и даже когда они помогают, для облегчения симптомов у пациентов могут потребоваться недели или даже месяцы.Исследователи начали задаваться вопросом, могут ли подходы к разработке антидепрессантов, основанные на новейшей нейробиологии, оказаться более успешными.

«Для такого клинициста-исследователя, как я, захватывающая вещь — это возможность увидеть, что поле зрения расширяется в понимании того, что вызывает депрессию», — говорит Джаяшри Кулкарни, психиатр и директор Исследовательского центра психиатрии Монаша Альфреда в Мельбурне. Австралия, которая участвует в клинических испытаниях эскетамина, финансируемых Janssen.«За последние десять лет было принято решение взглянуть на причины депрессии с точки зрения химии мозга, а также схем мозга или физиологии мозга, и когда вы это сделаете, вы действительно обнаружите некоторые варианты, которые действительно хороши» как потенциальные мишени для антидепрессантов.

Брексанолон, например, является продуктом исследования того, как модулировать функцию рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа A в головном мозге (GABA A ), которые обычно взаимодействуют с аллопрегнанолоном и другими нейроактивными гормонами.Препарат появился на свет как средство от эпилепсии, но вскоре Сейдж осознал его потенциал в лечении послеродовой депрессии.

Эскетамин, тем временем, представляет собой еще один новый класс антидепрессантов, основанный на лекарстве, которое используется в клинической практике уже полвека. Общий анестетик и болеутоляющее кетамин является одним из основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения из-за его безопасности и эффективности как для взрослых, так и для детей. Пару десятилетий назад, с растущим осознанием роли нейромедиатора глутамата и его взаимодействия с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA) в расстройствах настроения, исследователи начали исследовать, может ли кетамин, который блокирует рецептор NMDA, также может быть эффективным при лечении депрессии.

После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, возможно, есть сигнал.

—Саманта Мельцер-Броди, Университет Северной Каролины

Первое клиническое исследование кетамина при депрессии, опубликованное в 2000 году, обнаружило значительное и быстрое улучшение симптомов депрессии у семи человек с большой депрессией. Второе рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование, проведенное в 2006 году, подтвердило преимущества и показало, что они могут быть получены в течение всего двух часов после внутривенной инфузии, на основе анкет пациентов.«У вас не бывает суицидального пациента, сидящего неделями или месяцами, пытаясь понять, подействует ли следующее лекарство на самом деле», — говорит психиатр и нейробиолог Рональд Думан, директор исследовательского центра Абрахама Рибикоффа в Медицинской школе Йельского университета, который исследует кетамин, но не участвовал в исследовании 2006 года.

С тех пор, как было опубликовано это исследование, возрос интерес к разработке новых методов лечения депрессии на основе кетамина, и эскетамин является первым продуктом на основе кетамина на рынке.Это s -энантиомер кетамина — одной из двух зеркальных молекул, которые вместе составляют кетамин — и вводится в составе назального спрея. Препарат был одобрен FDA в марте прошлого года в качестве дополнительной терапии устойчивой к лечению большой депрессии, но не без некоторых противоречий. «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов дало компании Janssen некоторую гибкость, — говорит Тодд Гулд, нейрофармаколог из Медицинской школы Университета Мэриленда. «Они достигли своего основного результата только в одном из трех исследований острых состояний.”

Типичный курс эскетамина включает четыре недели лечения дважды в неделю с последующим введением поддерживающих доз один раз в одну или две недели для пациентов, которые реагируют на лечение, продолжительностью до девяти месяцев в зависимости от клинической оценки. Выбор носовых родов был преднамеренным, говорит Элла Дейли, руководитель отдела терапевтических исследований в отделе науки США в Janssen. «В отличие от препарата для внутривенного введения, интраназальный путь введения неинвазивен, [и] мы чувствовали, что он облегчит амбулаторный доступ и введение», — говорит Дейли.

Однако, поскольку эскетамин, как и кетамин, может иметь когнитивные, диссоциативные и даже психоделические побочные эффекты, назальный спрей следует вводить в контролируемых медицинских учреждениях, и пациент должен оставаться в клинике не менее двух часов после приема. . «Обычно [побочные эффекты уменьшаются] при повторном дозировании, поэтому мы видим, что это уменьшение и становится менее значительным», — говорит Дейли.

Ни эскетамин, ни брексанолон не дешевы. Прейскурантная цена на Spravato составляет 590–885 долларов за сеанс лечения или до более 30 000 долларов за полные девять месяцев лечения при максимальной дозировке, в то время как одноразовая 60-часовая внутривенная инфузия Zulresso стоит около 34 000 долларов.Но их успех привлек внимание фармацевтической промышленности, которая отходила от разработки психиатрических лекарств из-за проблем с переносом результатов исследований на животных на человека, говорит Думан, который получал гонорары и грант от Johnson & Johnson, материнской компании. Янссен. «Интерес к кетамину и Справато очень возрос, — говорит он. «Это поможет вернуть на стол крупную фармацевтическую компанию».

Новые антидепрессанты на горизонте

Зеркальный двойник Эскетамина, r -энантиомер кетамина, также исследуется как потенциальная терапевтическая молекула.«Доклинические данные нашей лаборатории и других лабораторий показывают, что кетамин r является более сильным антидепрессантом, [но] это еще предстоит проверить на людях», — говорит Гулд. Хотя s -энантиомер является более сильным антагонистом рецептора NMDA, Гулд говорит, что это не обязательно приводит к более сильному антидепрессивному эффекту.

Гулд и другие также интересуются метаболитами, которые возникают в результате распада кетамина в организме, после того, как исследования на животных показали, что метаболиты кетамина не только необходимы для его антидепрессивного действия, но и сами по себе могут вызывать кетаминоподобные реакции.Один из этих метаболитов, известный как ( 2R, 6R ) -гидроксиноркетамин и запатентованный Гулдом и другими, вот-вот начнет клинические испытания фазы 1, финансируемые Национальными институтами здравоохранения.

В дозах, облегчающих симптомы депрессии у животных, это соединение «не блокирует рецептор NMDA, не вызывает побочных эффектов кетамина и, по-видимому, не вызывает зависимости или злоупотребления», — говорится в клиническом исследовании. фармаколог Карлос Сарате, руководитель отдела нейробиологии и лечения расстройств настроения в Национальном институте психического здоровья, который вместе с коллегами также имеет патенты на кетамин и его метаболиты для лечения расстройств настроения.

Зарате считает, что препараты на основе кетамина обладают огромным потенциалом, особенно если снижен потенциал злоупотребления и диссоциативные побочные эффекты. «Что мы действительно знаем, так это то, что кетамин, по крайней мере, в наших исследованиях, кажется, обладает более широким терапевтическим действием, называемым пантерапевтическим действием», — говорит Зарате. «Кажется, он очень хорошо работает при тревоге, симптомах [посттравматического стрессового расстройства], ангедонии или отсутствии удовольствия, суицидальном мышлении, а иногда даже у людей, которые не прошли электросудорожную терапию.

Также может открыться конвейер разработки лекарств для лечения, которое, как и брексанолон, нацелено на рецепторную систему ГАМК. Sage Therapeutics начинает фазу 3 испытаний другого модулятора рецептора GABA A , называемого SAGE-217, для взрослых с большим депрессивным расстройством. Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы 2 показало, что соединение привело к значительному уменьшению депрессивных симптомов без каких-либо серьезных сигналов о безопасности. «Эта молекула была разработана, чтобы иметь ту же фармакологию, что и Zulresso, но иметь пероральный фармакокинетический профиль один раз в день», — говорит Доэрти.У компании также есть другие препараты на ранней стадии разработки, которые нацелены на ту же систему рецепторов NMDA, что и кетамин.

Не все шло гладко. Фармацевтическая компания Allergan провалила три плацебо-контролируемых клинических исследования фазы 3 своего лекарственного препарата рапастинел, нацеленного на рецепторы NMDA, которые не соответствовали основной конечной точке — предотвращению рецидивов большой депрессии. И исследования фазы 3 брексанолона и эскетамина выявили высокую частоту ответа на плацебо — общую черту поздних исследований депрессии, которая может затруднить демонстрацию того, что лечение приносит клиническую пользу.

В случае эскетамина одно из испытаний фазы 3, проведенное на пациентах в возрасте 65 лет и старше с терапевтически резистентной депрессией, не продемонстрировало статистически значимой эффективности по сравнению с плацебо. «Справедливо сказать, что исследования пожилых людей, страдающих депрессией, более сложны, потому что процент ответов обычно ниже, — говорит Дейли. Она отмечает, что в этом исследовании также использовалась более низкая начальная доза, добавив, что пожилому населению может потребоваться более длительная продолжительность лечения, чтобы показать пользу.

Несмотря на неудачи, все согласны с тем, что ситуация с антидепрессантами претерпевает глубокие изменения к лучшему. «Это будет новой нормой, поскольку от лечения следующего поколения потребуется быстрое начало действия, если только оно не будет особенным или уникальным в каком-либо другом терапевтическом свойстве», — говорит Зарате. «Представьте себе, что для каждого эпизода депрессии, в который вы вмешиваетесь на очень раннем этапе, вы можете значительно сократить количество времени, которое наши пациенты проводят в депрессии, [не] могут функционировать, имеют низкое качество жизни и подвержены риску самоубийства. .”

ИСТОРИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Исследователи десятилетиями работали над новыми способами лечения депрессии, но на рынке США по-прежнему доминируют препараты, которые были разработаны в конце 1980-х — начале 1990-х годов.

1952

Ипрониазид , первый из ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), был разработан после того, как врачи поняли, что изониазид, лекарство от туберкулеза с аналогичной структурой, оказывает неожиданное эйфорическое действие на пациентов .Препарат подавляет фермент моноаминоксидазу, который взаимодействует с несколькими нейротрансмиттерами в головном мозге, включая серотонин.

1957

Имипрамин , первый трициклический антидепрессант, представлен для медицинского применения. Препараты этого класса, полученные из антигистаминных соединений, блокируют обратный захват серотонина и норэпинефрина пресинаптическими нейронами, тем самым увеличивая внеклеточные уровни нейротрансмиттеров в головном мозге.

1988

Флуоксетин , более известный как прозак, дебютирует на рынке как первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) — класс антидепрессантов, наиболее часто назначаемых сегодня. Уменьшая обратный захват серотонина, препарат увеличивает внеклеточную концентрацию нейромедиатора.

1989

Бупропион , тип антидепрессанта, не входящий в существующие классы лекарств, одобрен для лечения большого депрессивного расстройства.Он увеличивает уровни дофамина и норадреналина в головном мозге, ингибируя обратный захват нейротрансмиттеров.

1993

Венлафаксин , первый из ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), выходит на рынок. Как и СИОЗС, эти препараты подавляют обратный захват серотонина, но они также действуют в отношении норадреналина.

2013

Вортиоксетин , еще один атипичный антидепрессант, одобрен.Помимо ингибирования обратного захвата серотонина, вортиоксетин действует как агонист и антагонист различных рецепторов серотонина, с чистым эффектом увеличения внеклеточного количества серотонина и модулирования высвобождения других, нижестоящих нейротрансмиттеров.

2019

Брексанолон и эскетамин , первые препараты новой волны, рожденные в результате исследований основных мозговых цепей депрессии, одобрены и выпущены на рынок.


Бьянка Ногради — научный писатель-фрилансер из Сиднея, Австралия.

Новая надежда на депрессию на горизонте

FDA принимает новую заявку на лекарство для нового антидепрессанта.

ОБЗОР НОВОСТЕЙ

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассмотрело и приняло новую заявку на лекарство (NDA) для LY03005, ингибитора тройного обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI).Разработанная в рамках платформы исследований и разработок новых химических и терапевтических предприятий Luye Pharma, компания получила патенты, охватывающие химическое соединение, кристаллическую форму и формулу LY03005. 1

В отличие от других доступных антидепрессантов, считается, что препараты класса SNDRI будут относительно полезны для сохранения сексуальных функций пациентов. Данные также предполагают, что SNDRI будут иметь лучший профиль безопасности, вызывать более быстрое начало и обеспечивать лучшую эффективность. 1

SNDRI попадают в категорию ингибиторов тройного обратного захвата (TRI), поскольку они одновременно нацелены на переносчики серотонина, переносчики норэпинефрина и переносчики дофамина. TRI становятся многообещающим классом антидепрессантов. Считается, что по сравнению с переносчиками моноаминов их более широкий спектр ингибирования приведет к повышению эффективности и более быстрому антидепрессивному ответу, а также к устранению более широкого спектра симптомов (включая ангедонию). 2

Изначально компания подала заявку на NDA в конце декабря 2019 года после достижения консенсуса с FDA в рамках совещания по завершению фазы 2-CMC и совещания перед соглашением о неразглашении. 3 Luye Pharma взяла на себя обязательство по развитию своей центральной нервной системы; в настоящее время они работают над составами для лечения шизофрении, биполярного расстройства и болезни Альцгеймера.

«Глобальная популяция пациентов, страдающих депрессией и другими заболеваниями ЦНС, многочисленна и продолжает расти, причем эти болезни вызывают серьезные страдания, которые сильно влияют как на пациентов, так и на их семьи.Мы надеемся вывести на рынок больше высококачественных и инновационных лекарств, которые помогут этим нуждающимся пациентам », — сказал представитель высшего руководства Luye Pharma Group. 1

Ссылки:

1. Пресс-релиз Luye Pharma . Подача NDA на антидепрессант Luye Pharma LY03005, одобренный FDA США. 4 марта 2020 г.

2. Sharma H, Santra S, Dutta A. Ингибиторы тройного обратного захвата как потенциальные антидепрессанты следующего поколения: новая надежда? Future Med Chem .2015; 7: 2385-2406.

3. Пресс-релиз Luye Pharma. Luye Pharma подает новую заявку в США на свой антидепрессант LY03005. 26 декабря 2019 г.

Антидепрессанты: выбор подходящего для вас

Антидепрессанты: выбор того, что подходит именно вам

Смущены выбором антидепрессантов? С настойчивостью вы и ваш врач должны найти тот, который работает, чтобы вы снова могли более полно радоваться жизни.

Персонал клиники Мэйо

Антидепрессанты — популярное средство от депрессии.Хотя антидепрессанты не могут вылечить депрессию, они могут уменьшить симптомы. Первый антидепрессант, который вы попробуете, может подействовать. Но если это не облегчит ваши симптомы или вызывает побочные эффекты, которые вас беспокоят, вам, возможно, придется попробовать другой.

Так что не сдавайтесь. Доступен ряд антидепрессантов, и, скорее всего, вы сможете найти тот, который вам подходит. А иногда может быть вариант с комбинацией лекарств.

В поисках подходящего антидепрессанта

Существует ряд доступных антидепрессантов, которые действуют немного по-разному и имеют разные побочные эффекты.При назначении антидепрессанта, который, вероятно, подойдет вам, ваш врач может принять во внимание:

  • Ваши особые симптомы. Симптомы депрессии могут быть разными, и один антидепрессант может облегчить одни симптомы лучше, чем другой. Например, если у вас проблемы со сном, хорошим вариантом может быть антидепрессант, обладающий легким успокаивающим действием.
  • Возможные побочные эффекты. Побочные эффекты антидепрессантов варьируются от одного лекарства к другому и от человека к человеку.Беспокоящие побочные эффекты, такие как сухость во рту, увеличение веса или побочные эффекты сексуального характера, могут затруднить продолжение лечения. Обсудите возможные серьезные побочные эффекты со своим врачом или фармацевтом.
  • Сработало ли у близкого родственника. То, как лекарство подействовало на родственника первой степени родства, например на родителя или брата или сестру, может указывать на то, насколько хорошо оно может сработать для вас. Кроме того, если антидепрессант был эффективен при депрессии в прошлом, он может снова подействовать.
  • Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Некоторые антидепрессанты могут вызывать опасные реакции при приеме с другими лекарствами.
  • Беременность или кормление грудью. Решение использовать антидепрессанты во время беременности и кормления грудью основано на балансе между рисками и преимуществами. В целом, риск врожденных дефектов и других проблем для младенцев от матерей, принимающих антидепрессанты во время беременности, невелик. Тем не менее, некоторые антидепрессанты, такие как пароксетин (Паксил, Пексева), могут быть не рекомендованы во время беременности.Поработайте со своим врачом, чтобы найти лучший способ справиться с депрессией, когда вы ожидаете или планируете забеременеть.
  • Прочие состояния здоровья. Некоторые антидепрессанты могут вызывать проблемы, если у вас есть определенные психические или физические состояния. С другой стороны, некоторые антидепрессанты могут помочь в лечении других состояний физического или психического здоровья наряду с депрессией. Например, венлафаксин (Effexor XR) может облегчить симптомы тревожных расстройств, а бупропион может помочь вам бросить курить.Другие примеры включают использование дулоксетина (Cymbalta) для облегчения болевых симптомов или фибромиалгии или использование амитриптилина для предотвращения мигрени.
  • Стоимость и страхование здоровья. Некоторые антидепрессанты могут быть дорогими, поэтому важно спросить, есть ли в наличии непатентованные версии, и обсудить их эффективность. Также узнайте, покрывает ли ваша медицинская страховка антидепрессанты и есть ли какие-либо ограничения на то, какие из них покрываются.

Виды антидепрессантов

Определенные химические вещества мозга, называемые нейротрансмиттерами, связаны с депрессией, в частности серотонин (ser-o-TOE-nin), норэпинефрин (nor-ep-ih-NEF-rin) и дофамин (DOE-puh-meen).Большинство антидепрессантов снимают депрессию, воздействуя на эти нейротрансмиттеры, иногда называемые химическими посредниками, которые помогают в коммуникации между клетками мозга. Каждый тип (класс) антидепрессантов влияет на эти нейротрансмиттеры немного по-разному.

Для лечения депрессии доступно множество типов антидепрессантов, в том числе:

  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Врачи часто начинают с прописывания SSRI .Эти лекарства обычно вызывают меньше неприятных побочных эффектов и с меньшей вероятностью вызывают проблемы при более высоких терапевтических дозах, чем другие типы антидепрессантов. SSRI включают флуоксетин (прозак), пароксетин (Паксил, Пексева), сертралин (Золофт), циталопрам (Целекса) и эсциталопрам (Лексапро).
  • Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Примеры лекарств SNRI включают дулоксетин (Cymbalta), венлафаксин (Effexor XR), десвенлафаксин (Pristiq) и левомилнаципран (Fetzima).
  • Атипичные антидепрессанты. Эти лекарства не подходят ни к одной из других категорий антидепрессантов. Чаще назначаемые антидепрессанты из этой категории включают тразодон, миртазапин (Ремерон), вортиоксетин (Тринтелликс), вилазодон (Виибрид) и бупропион (Веллбутрин SR, Веллбутрин XL и другие). Бупропион — один из немногих антидепрессантов, которые не часто вызывают побочные эффекты сексуального характера.
  • Трициклические антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин (тофранил), нортриптилин (памелор), амитриптилин, доксепин и дезипрамин (норпрамин), как правило, вызывают больше побочных эффектов, чем новые антидепрессанты.Таким образом, трициклические антидепрессанты обычно не назначают, если вы сначала не попробовали другие антидепрессанты без улучшения.
  • Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). ИМАО , такие как транилципромин (парнат), фенелзин (нардил) и изокарбоксазид (марплан), могут быть прописаны часто, когда другие лекарства не работают, потому что они могут иметь серьезные побочные эффекты. Использование MAOI требует строгой диеты из-за опасного (или даже смертельного) взаимодействия с продуктами, такими как определенные сыры, соленые огурцы и вина, и некоторыми лекарствами, включая обезболивающие, противоотечные средства и определенные травяные добавки.Селегилин (Emsam), ИМАО , который вы наклеиваете на кожу в качестве пластыря, может вызывать меньше побочных эффектов, чем другие ИМАО . Эти лекарства нельзя сочетать с СИОЗС .
  • Прочие лекарства. Ваш врач может порекомендовать сочетание двух антидепрессантов, или другие лекарства могут быть добавлены к антидепрессанту для усиления антидепрессивного действия.

Антидепрессанты и риск суицида

Большинство антидепрессантов в целом безопасны, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) требует, чтобы на всех антидепрессантах имелись предупреждения в виде черного ящика, самые строгие предупреждения для рецептов.В некоторых случаях у детей, подростков и молодых людей до 25 лет может наблюдаться усиление суицидальных мыслей или поведения при приеме антидепрессантов, особенно в первые несколько недель после начала приема или при изменении дозы.

За каждым, принимающим антидепрессанты, следует внимательно следить на предмет обострения депрессии или необычного поведения. Если у вас или у кого-то из ваших знакомых возникают суицидальные мысли при приеме антидепрессантов, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь за неотложной помощью.

Имейте в виду, что антидепрессанты с большей вероятностью снижают риск суицида в долгосрочной перспективе за счет улучшения настроения.

Заставить антидепрессанты работать на вас

Чтобы добиться наилучших результатов от антидепрессанта:

  • Будьте терпеливы. После того, как вы и ваш врач выберете антидепрессант, вы можете увидеть улучшение через несколько недель, но может пройти шесть или более недель, чтобы он стал полностью эффективным. С некоторыми антидепрессантами вы можете сразу же принять полную дозу. С другими вам может потребоваться постепенно увеличивать дозу. Поговорите со своим врачом или терапевтом о том, как справиться с симптомами депрессии, пока вы ждете, пока антидепрессант подействует.
  • Принимайте антидепрессант постоянно и в правильной дозе. Если кажется, что ваше лекарство не работает или вызывает неприятные побочные эффекты, позвоните своему врачу, прежде чем вносить какие-либо изменения.
  • Посмотрите, улучшатся ли побочные эффекты. Многие антидепрессанты вызывают побочные эффекты, которые со временем проходят. Например, начальные побочные эффекты при запуске SSRI могут включать сухость во рту, тошноту, жидкий стул, головную боль и бессонницу, но эти симптомы обычно проходят, когда ваше тело приспосабливается к антидепрессанту.
  • Изучите варианты, если это не работает. Если у вас наблюдаются неприятные побочные эффекты или у вас не наблюдается значительного улучшения симптомов через несколько недель, поговорите со своим врачом об изменении дозы, пробе другого антидепрессанта (переключение) или добавлении второго антидепрессанта или другого лекарства (усиление). Комбинация лекарств может работать на вас лучше, чем один антидепрессант.
  • Попробуйте психотерапию. Во многих случаях сочетание антидепрессанта с разговорной терапией (психотерапия) более эффективно, чем прием одного антидепрессанта.Это также может помочь предотвратить возвращение депрессии, когда вы почувствуете себя лучше.
  • Не прекращайте прием антидепрессантов, не посоветовавшись предварительно с врачом. Некоторые антидепрессанты могут вызывать выраженные симптомы, похожие на абстинентный, если вы медленно не уменьшаете дозу. Внезапный отказ от курения может вызвать внезапное обострение депрессии.
  • Избегайте алкоголя и рекреационных наркотиков. Может показаться, что алкоголь или наркотики уменьшают симптомы депрессии, но в долгосрочной перспективе они обычно ухудшают симптомы и затрудняют лечение депрессии.Поговорите со своим врачом или терапевтом, если вам нужна помощь с алкоголем или наркотиками.
31 декабря 2019 г. Показать ссылки
  1. Депрессия: могут помочь лекарства, одобренные FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/depression-fda-approved-medications-may-help. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  2. Основы депрессии. Национальный институт психического здоровья. https://www.nimh.nih.gov/health/publications/depression/index.shtml.По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  3. Депрессия. Национальный альянс по психическим заболеваниям. https://www.nami.org/Learn-More/Mental-Health-Conditions/Depression/Overview. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  4. Кович Х. и др. Общие вопросы о фармакологическом лечении депрессии у взрослых. Американский семейный врач. 2015; https://www.aafp.org/afp/2015/0715/p94.html. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  5. Perlman K, et al. Систематический мета-обзор предикторов результатов лечения антидепрессантами при большом депрессивном расстройстве.Журнал аффективных расстройств. 2019; DOI: 10.1016 / j.jad.2018.09.067.
  6. Ritter JM, et al. Антидепрессанты. В: Фармакология Рэнга и Дейла. 9 изд. Эльзевир; 2020. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  7. Изменения в маркировке продукции. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. https://www.fda.gov/media/77404/download. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  8. Габриэль М. и др. Синдром отмены антидепрессантов. Журнал Канадской медицинской ассоциации.2017; DOI: 10.1503 / cmaj.160991.
  9. Лекарства для психического здоровья. Национальный институт психического здоровья. https://www.nimh.nih.gov/health/topics/mental-health-medications/index.shtml#part_149856. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  10. Избегайте взаимодействия пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. https://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/ucm079529.htm. По состоянию на 13 ноября 2019 г.,
  11. Thomas SJ, et al. Комбинированная терапия с ингибиторами моноаминоксидазы и другими антидепрессантами или стимуляторами: стратегии управления устойчивой к лечению депрессией.Фармакотерапия. 2015; DOI: 10.1002 / phar.1576.
  12. Прескорн Ш. Лекарственные взаимодействия (DDI) в психиатрической практике — Часть 6: Фармакодинамические соображения. Журнал психиатрической практики. 2019; DOI: 10.1097 / PRA.0000000000000399.
  13. Krieger CA (экспертное заключение). Клиника Майо. 6 декабря 2019 г.
  14. Hall-Flavin DK (заключение эксперта). Клиника Майо. 9 декабря 2019 г.
Узнать больше Подробно

Продукция и услуги

  1. Информационный бюллетень: Письмо о здоровье клиники Мэйо — цифровое издание
  2. Книга: Книга здоровья семьи клиники Мэйо, 5-е издание

.

5 основных классов антидепрессантов

Как следует из названия, антидепрессант — это лекарство, которое в основном используется для лечения депрессии. Депрессия — это распространенное заболевание, которое влияет на химический состав и функции вашего мозга. Антидепрессанты могут помочь исправить дисфункцию, изменяя цепи и химические вещества, передающие сигналы по нервным путям в мозг.

Антидепрессанты сгруппированы в классы в зависимости от того, как они влияют на химический состав мозга.Хотя антидепрессанты одного класса будут иметь сходные побочные эффекты и механизмы действия, существуют различия в их молекулярных структурах, которые могут влиять на то, насколько хорошо препарат всасывается, распространяется или переносится разными людьми.

Существует пять основных классов антидепрессантов и несколько других, которые используются реже. У каждого есть свои преимущества, риски и подходящее использование. Хотя некоторые из них могут считаться предпочтительными, выбор препарата может варьироваться в зависимости от ваших симптомов, истории лечения и сопутствующих психических расстройств.

Как работают антидепрессанты

Считается, что в регуляции настроения участвуют три основных молекулы, химически известные как моноамины. Они в основном работают как нейротрансмиттеры, которые буквально передают нервные сигналы соответствующим рецепторам в головном мозге. Антидепрессанты действуют, воздействуя на эти нейротрансмиттеры, в том числе:

  • Дофамин , который играет центральную роль в принятии решений, мотивации, возбуждении и передаче сигналов удовольствия и вознаграждения
  • Норэпинефрин , который влияет на бдительность и двигательную функцию и помогает регулировать артериальное давление и частоту сердечных сокращений в ответ на стресс
  • Серотонин , нейромедиатор, роль которого заключается в регулировании настроения, аппетита, сна, памяти, социального поведения и сексуального желания

У людей, страдающих депрессией, наличие этих нейромедиаторов в головном мозге обычно невелико.Антидепрессанты работают за счет увеличения доступности одного или нескольких из этих нейромедиаторов разными, отличительными способами.

Из пяти основных классов антидепрессантов наиболее часто назначаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), особенно при лечении первой линии. Если эти препараты неэффективны или неэффективны, могут использоваться другие антидепрессанты. случаи трудноизлечимой депрессии (также известной как резистентная к лечению депрессия).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Существует ряд антидепрессантов, которые предотвращают реабсорбцию (обратный захват) нейротрансмиттеров в организме. В совокупности известные как ингибиторы обратного захвата, они предотвращают обратный захват одного или нескольких нейротрансмиттеров, так что большее их количество доступно и активно в головном мозге.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) работают за счет специфического ингибирования обратного захвата серотонина. СИОЗС — это новый класс антидепрессантов, впервые разработанный в 1970-х годах.

Примеры включают:

  • Целекса (циталопрам)
  • Лексапро (эсциталопрам)
  • Лувокс (флувоксамин)
  • Паксил (пароксетин)
  • Прозак (флуоксетин)
  • Виибрид (вилазодон)
  • Золофт (сертралин)

СИОЗС, как правило, имеют меньше побочных эффектов, чем старые антидепрессанты, но все же известны тошнота, бессонница, нервозность, тремор и сексуальная дисфункция.

Помимо лечения депрессии, СИОЗС также иногда используются для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), расстройств пищевого поведения и преждевременной эякуляции.Они также оказались полезными при восстановлении после инсульта.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН)

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) работают аналогично СИОЗС, за исключением того, что они ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина. Первый ИОЗСН был одобрен FDA в декабре 1993 года.

Повышение уровня норадреналина в сочетании с уровнем серотонина может быть особенно полезно людям с психомоторной отсталостью (замедление физических движений и мышления).

Примеры SNRI включают:

  • Cymbalta (дулоксетин)
  • Эффексор (венлафаксин)
  • Фетцима (левомилнаципран)
  • Пристик (десвенлафаксин)
  • Савелла (милнаципран)

Общие побочные эффекты SNRI включают тошноту, сонливость, усталость, запор и сухость во рту.

Некоторые SNRI, такие как Cymbalta, также могут использоваться для лечения хронической боли, состояния, тесно связанного с развитием депрессии.Они также оказались полезными при лечении генерализованной тревоги, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социального тревожного расстройства (SAD), панического расстройства и нервной боли, связанной с фибромиалгией.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) — это более старый класс препаратов, впервые обнаруженный в 1950-х годах. Они были названы в честь их химической структуры, которая состоит из трех взаимосвязанных колец атомов.

ТЦА действуют аналогично ингибиторам обратного захвата в том, что они блокируют абсорбцию серотонина и норадреналина нервными клетками, а также другого нейромедиатора, известного как ацетилхолин (который помогает регулировать движение скелетных мышц).

Примеры TCA включают:

  • Анафранил (кломипрамин)
  • Азендин (амоксапин)
  • Элавил (амитриптилин)
  • Норпрамин (дезипрамин)
  • Памелор (нортриптилин)
  • Синекван (доксепин)
  • Сурмонтил (тримипрамин)
  • Тофранил (имипрамин)
  • Вивактил (протриптилин)

Людиомил (мапротилин) принадлежит к тому же классу препаратов, но более точно описывается как тетрациклический антидепрессант (TeCA) из-за его четвертого атомного кольца.Общие симптомы включают запор, сухость во рту, нечеткое зрение, сонливость, головокружение и увеличение веса. В некоторых случаях также могут наблюдаться нерегулярное сердцебиение, низкое кровяное давление и судороги.

Помимо использования при депрессии, трициклические антидепрессанты могут помочь в лечении хронической боли. Когда-то они также широко использовались у детей с гиперактивностью с дефицитом внимания (СДВГ), но с тех пор были заменены более эффективными лекарственными средствами с меньшим количеством побочных эффектов.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Одним из первых классов разработанных антидепрессантов были ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).Этот класс антидепрессантов, впервые обнаруженный в 1950-х годах, подавляет действие фермента под названием моноаминоксидаза, роль которого заключается в расщеплении моноаминов. Блокируя этот эффект, становится доступным больше нейротрансмиттеров для регулирования настроения.

Примеры MAOI включают:

  • Эмсам (селегилин)
  • Марплан (изокарбоксазид)
  • Нардил (фенелзин)
  • Парнат (транилципромин)
ИМАО

используются реже из-за потенциально серьезных реакций на продукты с высоким содержанием тирамина.При неправильном приеме ИМАО могут вызвать повышение уровня тирамина, вызывая критическое повышение артериального давления.

Чтобы избежать этого, лечение MAOI обычно включает диетические ограничения. Другие побочные эффекты включают тошноту, головокружение, сонливость, беспокойство и бессонницу.

Несмотря на риски, ИМАО доказали свою эффективность при лечении агорафобии, социальной фобии, булимии, посттравматического стрессового расстройства, пограничного расстройства личности и биполярной депрессии. Тем не менее, его использование обычно резервируется, когда другие варианты антидепрессантов не работают.

Атипичные антидепрессанты

Есть и другие относительно новые антидепрессанты, которые не попадают ни в одну из вышеперечисленных категорий. Их широко называют атипичными антидепрессантами, но они уникальным образом влияют на уровень серотонина, норадреналина и дофамина.

Примеры включают:

  • Олептро (тразодон) и Бринтелликс (вортиоксетин) : антагонист серотонина и ингибиторы обратного захвата (ТОРИ), используемые при большой депрессии, которая как ингибирует обратный захват серотонина, так и блокирует адренергические рецепторы
  • Ремерон (миртазапин) : норадренергический антагонист , используемый при большой депрессии, который блокирует рецепторы гормона стресса адреналина (адреналина) в головном мозге
  • Symbax : объединяет флуоксетин СИОЗС с антипсихотическим препаратом флуоксетином для лечения биполярной депрессии или депрессии, устойчивой к лечению
  • Веллбутрин (бупропион) : Классифицируется как ингибитор обратного захвата дофамина, используется для лечения депрессии и сезонного аффективного расстройства, а также как средство для прекращения курения

Побочные эффекты могут различаться в зависимости от типа препарата, но могут включать головокружение, сухость во рту, бессонницу, тошноту, рвоту, запор, нечеткое зрение, увеличение веса и сексуальную дисфункцию.

Выбор подходящего антидепрессанта

Есть несколько факторов, которые влияют на выбор правильного антидепрессанта. Главный из них — переносимость. Поскольку многие антидепрессанты одинаково эффективны при лечении депрессии, больший упор делается на назначение препаратов с наименьшими краткосрочными и долгосрочными побочными эффектами.

Это особенно верно в отношении тошноты и увеличения веса, которые могут повлиять на качество жизни человека и привести к преждевременному прекращению лечения.Взаимодействие с другими людьми

Антидепрессанты никогда не следует использовать сами по себе для лечения большой депрессии, а лучше в сочетании с психотерапией, стратегиями самопомощи, социальной поддержкой и лечением сопутствующих состояний (таких как хроническая боль, тревога, биполярное расстройство и расстройства личности). .

Риски и соображения

Антидепрессанты иногда используются в сочетании с другими лекарствами для лечения различных состояний. В некоторых случаях комбинированное применение препаратов, которые обладают серотонинергическим действием, может привести к серотониновому синдрому.Это токсическое накопление серотонина, которое может вызвать каскад потенциально опасных физических и психических симптомов.

Чтобы этого избежать, всегда сообщайте своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, в том числе о лекарствах, отпускаемых по рецепту, без рецепта, пищевых добавках или лечебных травах.

Антидепрессанты следует использовать только по назначению, и может пройти до восьми недель, прежде чем вы почувствуете положительный эффект. Важно никогда не прекращать, не прерывать, не уменьшать или не увеличивать дозы, не посоветовавшись предварительно с врачом.

Резкое прекращение приема пищи может привести к разрушительным и часто изнурительным симптомам отмены, включая тошноту, рвоту, тремор, кошмары, головокружение, депрессию и ощущение поражения электрическим током. Этого можно избежать, постепенно снижая дозу, желательно под руководством врача.

Антидепрессанты следует применять с особой осторожностью у детей, подростков и молодых людей. В 2007 году FDA выпустило черный ящик с предупреждением о повышенном риске суицидальных мыслей и действий у людей младше 24 лет, принимающих антидепрессанты любого типа.Взаимодействие с другими людьми

Антидепрессанты следует применять детям, подросткам и молодым людям только в случае крайней необходимости и только после сопоставления потенциальных преимуществ лечения с потенциальными рисками.

Что нового в новых антидепрессантах? — FullText — Психотерапия и психосоматика 2018, Vol. 87, № 3


Пациенты с депрессией и их врачи естественно ожидают, что каждый новый антидепрессант, поступающий на рынок, будет представлять собой концептуальный и терапевтический прогресс по сравнению с предыдущими лекарствами.Мы можем определить, насколько реалистичными могут быть эти ожидания, если мы беспристрастно проанализируем обоснованность предположений, лежащих в основе разработки новых антидепрессантов, и данных, подтверждающих их различную эффективность.

Работают ли антидепрессанты?

Несмотря на утверждения об обратном, исследования показывают, что как класс антидепрессантов эффективны при депрессии, независимо от степени тяжести [1]. Было высказано предположение, что более поздние, более крупные исследования показали более низкий уровень эффективности антидепрессантов, главным образом потому, что увеличение скорости ответа на плацебо [2, 3] приводит к меньшей величине эффекта [4].Однако систематический обзор 252 плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов показал, что с 1991 года уровень ответа на плацебо оставался постоянным и составлял около 35-40% [5]. Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 г. 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали, что все антидепрессанты были более эффективны, чем плацебо [4], с общим OR 1,66 для ответа и 1,56 для ремиссии [6 ]. 10-летнее датское исследование показало, что большинству пациентов, получающих лечение от умеренной или тяжелой депрессии, не требуется более 2 лет лечения, хотя определенному меньшинству требуется постоянный специализированный уход [7].По одной из оценок, антидепрессанты в отдельности или с их дополнительным эффектом приносят пользу 60–70% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) [8]. Однако, как обсуждается ниже, открытие того, что антидепрессанты лучше, чем плацебо, улучшают депрессию, не означает, что они излечивают расстройство в целом [6].

Что такое терапевтическое действие антидепрессантов?

Предложение более полувека назад, согласно которому ингибирование обратного захвата синаптического норадреналина трициклическими антидепрессантами было терапевтически значимым действием [9], продолжало служить источником информации для разработки новых антидепрессантов, которые созданы на основе ингибирования обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов, таких как норадреналин , серотонин и дофамин.После введения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) возникла гипотеза о том, что изменение серотонинергической нейротрансмиссии через медиатор и / или его рецепторы делает их более «селективными» в отношении БДР или конкретных подтипов БДР [10]. С появлением ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибиторов тройного (серотонин, норэпинефрин, дофамин) обратного захвата [11] производители предположили, что такое действие «широкого спектра» сделало эти антидепрессанты предпочтительными для некоторых пациентов с депрессией [12].

Терапевтическая значимость воздействия на конкретный нейромедиатор все чаще подвергается сомнению. Во-первых, существует значительная задержка между отсроченным наступлением клинического эффекта и немедленным воздействием антидепрессантов на обратный захват нейромедиаторов и рецепторов [13]. Некоторые исследования противоречат представлению о спектрах антидепрессивных эффектов, связанных с воздействием на различные системы нейротрансмиттеров. Например, трициклический антидепрессант тианептин резко и хронически увеличивает захват серотонина, но он так же эффективен при БДР, как и СИОЗС [14].Анализ данных двух 8-недельных двойных слепых РКИ, сравнивающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина ребоксетин с флуоксетином SSRI в общей сложности у 421 пациента, не выявил различий в эффективности против всех депрессивных симптомов индивидуально или в совокупности [15]. Далее, мета-регрессия 104 рандомизированных испытаний, сравнивающих классы антидепрессантов, не обнаружила существенной разницы в эффективности между ингибиторами обратного захвата норадреналина, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, ингибиторами тройного обратного захвата и антагонистами рецепторов серотонина 5HT 2 [16].

Теория моноаминовых эффектов антидепрессантов дополнительно ограничена данными о влиянии всех антидепрессантов не только на различные нейротрансмиттеры и нейромодуляторы, но также на внутриклеточные мессенджеры, экспрессию генов, жизнеспособность нейронов и синаптическую пластичность. В конечном итоге множественные дискретные воздействия на тот или иной аспект функций и взаимодействий между нейронами, глиальными клетками и астроцитами, вероятно, приведут к изменениям в коммуникации между сетями нейронов, которые регулируют эмоции, мышление и реакцию на стресс [17].Одно такое изменение изменяет связанное с депрессией недопонимание между сетью режима по умолчанию (DMN), сетью значимости и центральной исполнительной сетью [13]. DMN, которая состоит из вентромедиальной префронтальной коры, задней поясной извилины, нижней теменной коры и средней височной доли, обеспечивает интроспекцию и размышление. Сеть значимости, которая включает переднюю поясную кору, островок и вентромедиальную префронтальную кору, обеспечивает обработку важной информации из внешнего мира.Центральная исполнительная сеть, которая включает дорсолатеральную префронтальную кору, обеспечивает рабочую память и внимание. Чрезмерная связь между DMN и другими сетями может ориентировать внимание на внутренне генерируемые негативные аффективные состояния с пониженной способностью адекватно реагировать на внешние обстоятельства. Ожидается, что восстановление нормальной связи уменьшит выраженность внутренних дисфорических состояний, переносимых DMN, и улучшит способность пациента обрабатывать внешние раздражители.В 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (DBPC) дулоксетин, но не плацебо, снижал чрезмерную связь DMN с другими сетями, и эта коррекция коррелировала с антидепрессивным эффектом [18]. Однако, поскольку клинический эффект антидепрессантов, таких как дулоксетин, проявляется через некоторое время после наблюдаемых физиологических изменений, причинная корреляция не является неизбежной. Один из способов решения этой проблемы — применение антидепрессанта с почти немедленным началом действия. При сравнении внутривенного введения кетамина и плацебо пациентам с БДР и контрольной группе [13] быстрый антидепрессивный ответ на кетамин у пациентов с депрессией сопровождался столь же быстрым улучшением связи между сетью значимости и DMN.Примеры некоторых внутриклеточных, межнейронных и сетевых эффектов антидепрессантов приведены на Рисунке 1 [17, 19-31].

Рис. 1.

AMPA, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота; Bcl-2, В-клеточная лимфома 2; BDNF, нейротрофический фактор головного мозга; CEN, центральная исполнительная сеть; CREB, белок, связывающий цАМФ-реактивный элемент; DMN, сеть в режиме по умолчанию; GSK3, киназа гликогенсинтазы 3; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа; mTORC1, мишень рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих; NMDA, N-метил-D-аспартат; NO, оксид азота; Nrf2, ядерный фактор (производное эритроида 2) -подобный 2; ПФК, префронтальная кора; АФК, активные формы кислорода; SAL, значимая сеть; Wnt, сайт интеграции, посвященный бескрылым.

Новые антидепрессанты лучше?

Если предполагаемое действие антидепрессантов не выявляет клинически значимых различий в лечении депрессии, есть ли какие-либо доказательства превосходства новых антидепрессантов над предыдущими агентами или друг над другом? Недавно выпущенные антидепрессанты обычно сравнивают с плацебо, иногда вместе с одним контрольным антидепрессантом, большую часть времени в исследованиях, спонсируемых производителем. Новые антидепрессанты, некоторые примеры которых приведены в Таблице 1, различаются по известным нейротрансмиттерным и рецепторным действиям; мифепристон действует непосредственно на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, хотя и антагонистично рецепторам глюкокортикоидов.Не было обнаружено значимых различий в эффективности при остром лечении БДР между этими лекарствами и друг с другом или лекарствами, которые уже были на рынке [32–39]. Утверждается, что вортиоксетин улучшает когнитивные функции более надежно, чем некоторые другие антидепрессанты, возможно, независимо от улучшения депрессии; однако сертралин, циталопрам, эсциталопрам, дулоксетин, десвенлафаксин, бупропион, ребоксетин, тианептин и кетамин также улучшают аналогичные когнитивные области [40, 41].

Таблица 1.

Некоторые новые антидепрессанты

Несколько более крупных анализов данных позволяют понять относительную эффективность новых антидепрессантов. Критический обзор 234 исследований «хорошего или удовлетворительного качества» антидепрессантов второго поколения (77% финансируемых промышленностью) включал 118 прямых РКИ в дополнение к обсервационным исследованиям с участием более 1000 субъектов, за которыми наблюдали в течение 12 недель или более; по конкретным вопросам, по которым имелось достаточно данных, был проведен метаанализ [42].Изученные препараты включали бупропион, циталопрам, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазапин, нефазодон, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин. В целом 63% пациентов ответили на лечение в течение 6–12 недель острого лечения, а 47% достигли ремиссии. При прямом и косвенном сравнении не было клинически значимых различий между какими-либо антидепрессантами в эффективности, действенности или качестве жизни при остром или поддерживающем лечении.Миртазапин, по-видимому, имел несколько более быстрое начало действия, чем циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин, хотя этот результат можно было отнести к немедленному седативному эффекту миртазапина, и результаты не могли быть экстраполированы на другие лекарства. Не было доказательств значимых различий в результатах лечения конкретных подгрупп, определяемых сопутствующей патологией, демографическими факторами или такими симптомами, как тревога, психомоторные изменения, меланхолия или боль. Не было различий между лекарствами по общему риску побочных эффектов, хотя конкретные побочные эффекты различались (например,g., более выраженная тошнота при приеме венлафаксина, чем при приеме СИОЗС, более частые синдромы отмены при приеме пароксетина и венлафаксина и меньшая сексуальная дисфункция при приеме бупропиона).

Более поздний систематический обзор и сетевой метаанализ 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых РКИ (средняя продолжительность 8 недель) взрослых с БДР, проведенных между 1979 и 2016 годами, упомянутые выше, включали исследования агомелатина, амитриптилина, бупропиона, циталопрама, кломипрамин, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, левомилнаципран, милнаципран, миртазапин, нефазодон, пароксетин, ребоксетин, сертралин, тразодон, венлафаксин, вилазодон и вортион [4].Не было значимых различий в результатах между 474 исследованиями, в которых использовались дозы в пределах утвержденного диапазона, и исследованиями, в которых использовались дозы за пределами этого диапазона. Учитывая все данные, авторы пришли к выводу, что между антидепрессантами было меньше различий, чем в предыдущем метаанализе. Они также отметили, что анализировались только совокупные данные, и большинство исследований исключали более сложных или тяжело больных пациентов, ограничивая любые выводы о том, какое лекарство может быть предпочтительнее для данного пациента в реальной практике.Поскольку все сравнения лечения относились к начальному лечению, данных об ответе после неэффективности первого антидепрессанта не было. В редакционной статье добавлено, что анализ средних данных по группам пациентов не принимает во внимание неоднородность ответов у людей с депрессией, ограничивая информацию о том, какие антидепрессанты могут быть предпочтительнее для конкретного пациента [43]. Дополнительные ограничения этого метаанализа, отмеченные в отдельном комментарии, включали в себя умеренный или высокий риск систематической ошибки в 82% исследований, отраслевое финансирование или отсутствие отчета о финансировании в большинстве исследований, а также отсутствие возможности обобщения за период более 8 недель в исследовании. структурированное исследование [6].Таким образом, все, что могут сказать нам текущие исследования, — это то, что при остром лечении БДР нет причин выбирать один антидепрессант вместо другого для улучшения симптомов. Поскольку основным показателем результата в клинических испытаниях является уменьшение симптомов, доступно гораздо меньше информации об улучшении функционирования.

А как насчет кетамина?

Первоначальный интерес к кетамину был основан на предполагаемой роли антагонизма рецепторов NMDA в ответ на антидепрессанты. Однако, как отмечалось ранее, кетамин обладает рядом других свойств, включая антагонизм никотиновых и мускариновых холинергических рецепторов [23], ингибирование GSK3β [24], повышенное высвобождение норэпинефрина и дофамина в ядре ложа терминальной полоски [44]. и связывание с μ-опиоидными рецепторами [30], среди прочего.Было обнаружено, что в субанестетических дозах внутривенный кетамин быстро эффективен при симптомах устойчивой к лечению униполярной и, возможно, биполярной депрессии и острых суицидных мыслей [45–47], а другие применения имеют гораздо меньшую доказательную базу [48]. Однократная внутривенная доза кетамина в качестве монотерапии при БДР дает быстрый антидепрессивный эффект, достигающий пика в течение 24 часов, с общим OR 7,55 в контролируемых исследованиях [49]. Обзор 12 исследований униполярной депрессии и 7 исследований биполярной депрессии показал, что общая частота ответа составила 61% через 24 часа, при этом кетамин всегда превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов и ответа [47].Однако было проведено только одно исследование по подбору дозы [50], и оптимальная доза для отдельного пациента еще предстоит определить [8]. Однократная внутривенная доза кетамина превосходила внутривенную дозу мидазолама в снижении оценки суицидальности в течение 24 часов (величина эффекта 0,75), но улучшение по шкале оценки депрессии Гамильтона не было значительно лучше, чем у бензодиазепина, и пациенты имели пожизненную историю прием только 4 антидепрессантов из 2 классов антидепрессантов [51]. Снижение оценок суицидальности было в пределах диапазона, указанного для антидепрессантов у пациентов с депрессией и суицидальными наклонностями.Имеется несколько сообщений об использовании пероральных и интраназальных препаратов кетамина для лечения устойчивой депрессии [30, 52], но контролируемых исследований мало, и не проводилось тщательного изучения степени быстрого ответа. функция способа введения. Считается, что кетамин особенно полезен при рефрактерной депрессии, но резистентность к лечению обычно определяется как отсутствие ответа на 1 или 2 антидепрессанта во время текущего эпизода. Тщательно контролируемые исследования не проводились при депрессии с многочисленными неудачными испытаниями антидепрессантов с аугментацией и электросудорожной терапией (ЭСТ) или с сопутствующими расстройствами.

Общие побочные эффекты кетамина включают головокружение, нейротоксичность, когнитивную дисфункцию, нечеткость зрения, психоз, диссоциацию, беспокойство, головную боль, тошноту, рвоту, а также сердечно-сосудистую и урологическую дисфункцию [47, 53, 54]. Побочные эффекты, как правило, кратковременны при остром лечении низкими дозами, но они более проблематичны при более высоких дозах или более длительных периодах приема [53]. Хотя острое лечение кетамином может иметь нейропротекторное действие, более продолжительное воздействие может предрасполагать к нейротоксичности и лекарственной зависимости [30]; другие отдаленные побочные эффекты неизвестны [45, 47].

В систематическом обзоре и метаанализе 2015 года общий значительный OR продолжительного ответа через 1 неделю после однократной инфузии кетамина составил 4,72 для униполярной депрессии, но не был значимым для биполярной депрессии; однако результаты для униполярной депрессии были значимыми только в одной трети исследований, в которых сообщалось о данных наблюдения через 1 неделю [49]. Ремиссия симптомов была значительной через день и неделю после инфузии при униполярной депрессии, но только в первый день при биполярной депрессии [49].В нескольких отчетах, в которых инфузии продолжались открыто в течение нескольких недель, частота рецидивов в течение 1 месяца после прекращения инфузии кетамина составляла 55–89% [30].

Подход к пролонгации антидепрессивного эффекта кетамина был протестирован в открытом исследовании с участием 16 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (средний возраст 42,7 года) со средней продолжительностью текущего эпизода 47 месяцев, которые в среднем потерпели неудачу в 2,64 испытания антидепрессантов; 6 пациентов (37,5%) в прошлом получали ЭСТ, но их ответ не был отмечен [55].Все пациенты получали 2 внутривенные дозы кетамина в неделю в течение 2 недель и начали когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) после первой инфузии кетамина. КПТ продолжалась в течение 8 недель после прекращения приема кетамина. Ответ (снижение на ≥50% по шкале Mongtgomery Asberg Rating Scale [MADRS]) наблюдалось у 8 пациентов, а ремиссия (оценка MADRS ≤ 9) у 7. Среди респондентов и отправителей среднее время до рецидива составило 12 недель, что больше, чем у исследования одного кетамина; большинство рецидивов произошло после прекращения КПТ.Вывод о том, что КПТ продлил ответ на кетамин, ограничен небольшим размером выборки, открытым дизайном, отсутствием контрольной группы, отсутствием прямого сравнения с кетамином без КПТ и открытой корректировкой сопутствующих лекарств в 25% случаев. пациенты. При сравнении кетамина и мидазолама, обсуждавшемся ранее [51], открытое последующее наблюдение обнаружило продолжающееся снижение оценок по шкале суицидальности в течение 6 недель, но в течение этого времени антидепрессанты и другие лекарства открыто корректировались.

Ввиду неизбежного ослабления ответа на кетамин [48] и его возможной пользы при, по крайней мере, несколько рефрактерной депрессии, поддерживающая терапия, по-видимому, является важным соображением, но надежных долгосрочных данных нет [30]. Отсутствие руководств по терапевтическому мониторингу поддерживающей терапии кетамином при депрессии еще больше затрудняет расширение использования этого лечения [30]. Тем не менее, ряд психиатров регулярно назначают хронические дозы кетамина при депрессии.Некоторые психиатры вводят кетамин внутривенно без анестезиолога, и, что еще более примечательно, некоторые анестезиологи назначают кетамин при депрессии без психиатра [48]. Некоторые врачи используют препараты кетамина, которые практически не имеют эмпирической поддержки для острого, не говоря уже о хроническом, употреблении. «Бесцеремонный характер» этой практики вызвал тревогу у некоторых экспертов по поводу «быстрого распространения применения кетамина не по назначению в отсутствие доказательств длительного терапевтического эффекта или безопасности при длительном применении» [стр.686 дюйм30].

Одно из возможных применений кетамина, основанное на доступности краткосрочных данных, могло бы быть в качестве дополнения к ЭСТ. Появилось неконтролируемое сообщение о синергетическом эффекте между S-кетамином и ЭСТ [56]. Однако, даже если он увеличивает продолжительность приступа, кетамин, как правило, не эффективен для увеличения ЭСТ [46, 49, 57], возможно, потому, что скорость ответа на ЭСТ настолько высока, что ее трудно увеличить. В 1 или 2 дозах кетамин может быть подходящим выбором для пациентов с тяжелой депрессией и острым суицидальным поведением, в то время как назначается более окончательное быстрое лечение, такое как ЭСТ.Однако сообщений об этом приложении пока не поступало.

Производные кетамина и родственные препараты

S-энантиомер кетамина (S-кетамин или эскетамин) имеет сродство к рецептору NMDA в 3–4 раза больше, чем кетамин [58]. В спонсируемом отраслью двойном слепом исследовании с участием 30 пациентов (средний возраст 43 года) с устойчивой к лечению депрессией внутривенная инфузия эскетамина превосходила плацебо в снижении баллов по шкале оценки депрессии, начиная с 2 часов, с величиной эффекта 1. .54–1,70 [58]. Ни у одного пациента не было ответа (улучшение симптомов на ≥50%) на плацебо, в то время как две трети имели ответ на эскетамин в течение 3 дней после однократной дозы. Подгруппа пациентов, получивших еще 4 открытых инфузии с интервалом в 3–4 дня, продолжала отвечать. В фазе 2 спонсируемого промышленностью исследования 67 пациентов с терапевтически устойчивой депрессией (64% из которых не ответили ни на один антидепрессант во время текущего эпизода) [59] интраназальный эскетамин, добавленный к продолжающейся антидепрессивной терапии, значительно превзошел плацебо в уменьшение депрессивных симптомов в течение 2-недельной двойной слепой фазы.Впоследствии 5 недель открытого лечения два раза в неделю с последующим открытым введением один раз в неделю, а затем один раз в две недели привели к усилению улучшения, которое сохранялось через 8 недель наблюдения без дальнейшего лечения. Производитель в настоящее время проводит 3 исследования интраназального введения эскетамина два раза в неделю в добавление к антидепрессантам «стандартного лечения» при БДР с острыми суицидальными идеями. Одно исследование состоит из 4-недельного исследования DBPC у взрослых (NCT03097133). Второе исследование на взрослых (NCT03039192) представляет собой 4-недельное испытание DBPC с последующим 65-дневным наблюдением.Педиатрическое исследование (NCT03185819) включает 4-недельную фазу DBPC, 8-недельную фазу после лечения и 6-месячное наблюдение. Нет данных ни по одному из этих исследований.

Основываясь на краткосрочном успехе кетамина и возможной пользе интраназального эскетамина, другие модуляторы рецепторов глутамата изучались в некоторой степени в небольших исследованиях в качестве монотерапии или дополнения к антидепрессантам. Примеры включают неконкурентные антагонисты рецептора NMDA (мемантин, декстрометорфан / хинидин, декстрометорфан / бупропион и ланицемин), антагонисты субъединицы NR2B рецептора NMDA (траксопродил, MK-0657), частичные агонисты сайта глицина рапастина (D-циклоэлин). , антагонисты метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) (базимглюрант, деклогурант) [8, 49, 50, 60-62].Мемантин, MK-0657 и рапастинель не смогли убедительно превзойти плацебо, в то время как другие препараты все еще изучаются [49]. Недостаточно данных (и нет долгосрочных данных), чтобы оценить даже потенциальную острую пользу любого из этих препаратов.

Потенциальный трубопровод

Разработка других новых антидепрессантов шла по тому же пути, что и модуляторы рецепторов глутамата, ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров и антагонисты рецепторов. Новые соединения моделируются на основе того или иного предполагаемого терапевтического действия известного антидепрессанта или гипотетической роли конкретной мишени в патофизиологии депрессии с надеждой, что новая молекула приведет к лучшему клиническому эффекту или, как вторичный результат, меньше побочных эффектов.Несмотря на появляющиеся данные о потенциальной роли внутриклеточных сигналов, экспрессии генов и сетевых подключений, многие из этих мишеней по-прежнему являются нейротрансмиттерами и рецепторами. Несколько примеров таких направлений в разработке антидепрессантов приведены в таблице 2 [8, 23, 63, 64].

Таблица 2.

Некоторые недавние рецепторы-мишени для разработки антидепрессантов

Некоторые из этих соединений могут быть новыми в том смысле, что лекарства с аналогичной структурой или рецепторным действием еще не представлены на рынке, а процесс разработки лекарств отсутствует.Новые ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров, основанные на предполагаемом терапевтическом действии антидепрессантов первого и второго поколений, не доказали свою эффективность по сравнению с предыдущими поколениями. Точно так же нет данных, свидетельствующих о том, что повторение того же подхода, но с новой мишенью рецептора — или любой другой дискретной мишенью — может дать лучшие результаты. Даже если с помощью традиционных клинических испытаний будут получены явно новые результаты, ряд факторов ограничит применимость таких результатов к реальной клинической практике.

Одна из проблем, влияющих на разработку большинства продуктов в психиатрии, заключается в том, что связанные с этим высокие затраты диктуют, что спонсируемые отраслью исследования эффективности и безопасности новых лекарств предназначены для получения разрешения регулирующих органов, а не для ответа на открытые вопросы, такие как оптимальное лечение для конкретных пациентов. По той же причине в такие исследования включаются относительно однородные группы субъектов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на одно вмешательство. Особенности, снижающие шанс на положительный результат, такие как: хроничность; строгость; устойчивость к многократному лечению; психические расстройства, употребление психоактивных веществ и сопутствующие соматические заболевания; психоз; патология характера; биполярность; и другие усложняющие факторы являются критериями исключения.В отличие от большинства клинических испытаний, исследования эскетамина, спонсируемые производителем, допускают суицидальность, но эти исследования исключают все остальное, кроме неосложненного БДР. Исключение черт, характерных для депрессивных пациентов, наблюдаемых в повседневной психиатрической практике, исключает большинство депрессивных психиатрических пациентов из подавляющего большинства клинических испытаний антидепрессантов, ограничивая последствия для большинства случаев депрессии в специализированной практике [65]. Точно так же исключение активной медицинской коморбидности является аргументом против утверждения о том, что пациенты с депрессией в регистрационных испытаниях похожи на пациентов, получающих первичную медицинскую помощь.

Даже относительно неосложненное БДР характеризуется значительной клинической неоднородностью с точки зрения анамнеза, конкретных групп симптомов, функционирования, ответа на лечение и курса [66]. У одних пациентов депрессия начинается рано, у других — позже. У некоторых пациентов бывают частые рецидивы, а у других — нет. Некоторые случаи носят семейный характер, а другие носят спорадический характер. У некоторых в прошлом была история травм или утрат, в то время как у других явно нормальное детство. У некоторых пациентов депрессия вторгается в личность; другие пациенты сохраняют целостность своей личности, несмотря на тяжелые страдания.У некоторых пациентов с депрессией развивается нарушение познания или мышления, а у других — нет. Эти и другие аспекты болезни, не говоря уже о более очевидных подтипах, таких как тяжелая, рефрактерная или психотическая депрессия, могут быть связаны с разными аспектами нейробиологии, которые предсказывают предпочтительные реакции на одно лечение, а не на другое. Даже испытания, в которых совокупные данные не показывают общего превосходства над плацебо или другим активным лечением, поэтому могут предоставить полезные данные о подгруппах, которые действительно реагируют преимущественно на экспериментальное лекарство.Однако, в отличие от исследований других новых медицинских методов лечения, таких как химиотерапия рака, количество субъектов в испытаниях антидепрессантов, как правило, слишком мало для проведения значимого анализа подгрупп, если бы это было приоритетом.

Во многих областях клинической медицины признание взаимодействия между элементами патофизиологии и субоптимальных результатов при монотерапии привело к тому, что практические рекомендации по фармакотерапии расстройств, столь же простых, как эссенциальная гипертензия, были перенесены на низкий порог для комбинированной терапии, особенно если ремиссия неполная [ 67, 68].Комбинированная терапия антидепрессантами и антипсихотиками изучалась при психотической депрессии [69], обычно в небольших исследованиях, инициированных исследователями, и ее эффективность, по-видимому, является функцией сложных нейробиологических взаимодействий, а не простого аддитивного действия антипсихотиков и антидепрессантов [70]. Напротив, в большинстве клинических испытаний новых антидепрессантов при непсихотической депрессии, которые в значительной степени спонсируются промышленностью, изучается одно лекарство. Невозможность повышения частоты ремиссии намного выше 30-40% при начальной монотерапии антидепрессантами при БДР, несмотря на появление новых лекарств [71, 72], вполне может отражать необходимость в комбинациях лечения, которые должны быть индивидуализированы в зависимости от конкретных параметров болезни. для максимальной пользы, как и при других заболеваниях.Одна важная комбинация, которая, как было показано, улучшает результаты, но не рассматривалась в клинических испытаниях новых антидепрессантов, — это комбинация лекарств и психотерапии [73].

Еще одна проблема в современном подходе к разработке антидепрессантов касается показателей результатов, используемых в клинических испытаниях. По общему мнению, ответ определяется как улучшение на 50% баллов по шкале оценки депрессии, а ремиссия определяется как снижение до эквивалента 7 или менее по шкале оценки депрессии Гамильтона или балла MADRS 9–10 или менее [55, 74].Принимая во внимание начальные баллы в диапазоне 20–30, пациент в ремиссии будет на треть меньше депрессии после лечения. Действительно, большинство пациентов с «ремиссией» сохраняют некоторый уровень симптоматики в конце испытания антидепрессантов. Используя определение ремиссии в некоторых лонгитюдных исследованиях как минимум 1 год без эпизодов, частота ремиссии при БДР увеличивается с 35-40% до 50% [75]. Поскольку для определения эпизода требуется минимальное количество симптомов, в этом контексте возможно наличие субсиндромальной депрессии и технически ремиссия, даже если остаточные симптомы могут указывать на повышенный риск рецидива [76].Более того, ни одно из этих определений не включает ролевую и профессиональную деятельность, которая может быть нарушена после исчезновения всех симптомов и указывает на продолжающееся заболевание [77]. Некоторые исследования антидепрессантов включают показатели качества жизни, которые не являются первичными исходами, и без наблюдения за пациентами до начала депрессии трудно определить, вернется ли качество жизни после лечения к своему преморбидному уровню. Измерения психосоциальной функции проводятся реже, и точно так же трудно понять, какой балл по функциональному критерию следует считать переведенным.Однако, поскольку продолжающаяся психосоциальная дисфункция не только ухудшает качество жизни, но также увеличивает риск синдромального рецидива, клиницисты не могут предполагать, что ремиссия в клинических испытаниях действительно соответствует истинному выздоровлению. Отсутствие полного выздоровления от первоначального эпизода с невозможностью сбросить патофизиологию и психологию депрессии может привести к компенсаторным изменениям, на которые антидепрессант больше не реагирует, или к восстановлению этой патофизиологии после отмены антидепрессанта, учитывая сообщения об увеличении частота рецидивов при длительной поддерживающей терапии антидепрессантами и рефрактерность к антидепрессантам, которые были отменены после того, как пациент ответил на лечение [78].

Как разработать действительно инновационные антидепрессанты

Поиск следующей отдельной мишени для антидепрессантов может привести к появлению лекарств, которые будут столь же эффективны, как и существующие, и которые некоторые пациенты могут переносить лучше, чем другие. Однако, учитывая неоднородность депрессии и отсутствие данных о депрессии, осложненной хроническим течением, сопутствующей патологией, употреблением психоактивных веществ, суицидальностью или другими факторами, часто встречающимися в клинической практике, традиционные методы поиска лекарств могут быть пересмотрены.Первым шагом будет увеличение количества и разнородности субъектов в клинических испытаниях, чтобы оценить влияние лечения на клинически значимые подтипы. Основным препятствием для выполнения этой рекомендации являются расходы на проведение клинических испытаний, которые являются более крупными или разнообразными, чем это необходимо для непосредственного утверждения регулирующими органами или расширения утвержденных показаний. В долгосрочной перспективе определение того, какие пациенты с наибольшей вероятностью отреагируют на то или иное лечение или комбинацию методов лечения, может повысить вероятность поиска рыночных ниш для новых продуктов, но окупаемость инвестиций не будет быстрой и может быть трудно предсказать.Имеется некоторое независимое федеральное финансирование практических клинических испытаний в психиатрии, сравнивающих совокупные результаты с различными лекарствами, такими как STAR * D (Национальный институт психического здоровья) [79], VAST-D (Департамент по делам ветеранов США) [72], и EUFEST (Европейский Союз) [80], но разработка новых психотропных препаратов обычно была отложена до промышленности. В качестве альтернативы, если это разрешено антимонопольным законодательством, производители могли бы сотрудничать для проведения крупномасштабных клинических испытаний, изучающих конкретные применения новых лекарств с различным действием на депрессивные подтипы, возможно, совместное использование совместно разработанных продуктов.Такое сотрудничество не является чем-то необычным; например, General Motors и Ford недавно сотрудничали в разработке новой трансмиссии, используемой для автомобилей обоих производителей.

Если в клинические испытания можно будет включить более крупные и неоднородные популяции, которые больше похожи на пациентов, наблюдаемых на практике, следующим шагом будет обеспечение включения более широкого диапазона критериев оценки результатов, включая надежные маркеры функционирования и когнитивных функций. Для этого потребуются четко установленные нормы показателей функционирования и исследования, которые обладают достаточной мощностью для оценки этих результатов.Если ремиссия определяется как отсутствие остаточных симптомов и возвращение к преморбидному функционированию и качеству жизни, можно ожидать, что частота ремиссии при монотерапии будет ниже, чем и без того низкий уровень, при относительном снижении баллов по шкале оценки симптомов. Тогда можно будет провести клинические испытания, оценивающие относительную эффективность различных комбинаций лекарств в достижении истинной ремиссии. Такие исследования могут быть поддержаны нормативными требованиями, такими как те, которые поощряют исследования у детей и подростков после первоначального одобрения антидепрессантов у взрослых.

Кажется само собой разумеющимся, что если какое-либо лекарство лучше переносится, пациенты с большей вероятностью будут продолжать его прием, и он с большей вероятностью подействует, тогда как побочные эффекты заставляют почти половину пациентов с депрессией прекращать прием антидепрессантов [81]. При разработке новых антидепрессантов побочные эффекты принимаются во внимание как второстепенные меры, но, как правило, такие меры не включаются в общую формулировку продукта. Это особенно верно для синдромов отмены и восстановления, которые могут быть связаны с толерантностью к антидепрессантам и рефрактерностью, вызванной отменой [73].Новые доступные антидепрессанты были введены с расчетом на то, что они будут лучше переноситься, но дальнейший опыт продемонстрировал самые скромные различия в переносимости между антидепрессантами предыдущего поколения и новыми, особенно с учетом побочных эффектов, которые проявляются только после длительного лечения [81]. Разработка новых лекарств, особенно если они будут использоваться в сочетании с другими видами лечения, должна включать подходы к минимизации побочных эффектов, особенно на настроение [81], а также синдромов отмены.Побочные эффекты, которые кажутся минимальными в клинических испытаниях на здоровых в других отношениях пациентах с БДР, могут быть недопустимыми для пациентов с коморбидными и хроническими расстройствами.

Новые антидепрессанты могут быть более или менее эквивалентными по общим результатам, но они могут оказывать различное воздействие на различные области депрессивных расстройств. Определение конкретных размеров депрессивных расстройств облегчило бы изучение относительной пользы одного или комбинации лекарств при различных депрессивных подтипах. Критерии области исследования уже облегчают идентификацию дискретных характеристик, которые связаны с дискретными физиологическими и психологическими переменными [82, 83].В отличие от категориальных диагнозов, такие параметры более четко связаны с нейробиологическими и генетическими факторами, которые с большей вероятностью станут мишенями для лечения. По определению то же самое верно и для эндофенотипов, таких как ангедония, когнитивный контроль, невротизм и дисфункция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники [84]. Могут быть разработаны новые методы лечения, которые воздействуют на определенные элементы нейробиологии, связанные с такими измерениями, позволяя сочетать лекарства, действующие на определенные наборы параметров, которые характеризуют отдельные депрессивные подтипы.Это было бы началом действительно научной персонализированной антидепрессивной терапии.

Заявление о раскрытии информации

Доктор Дубовский получил исследовательскую поддержку от компаний Janssen, Otsuka, Sumitomo, Neurocrine, Tower Foundation, Wendt Foundation, Oshei Foundation и Patrick Lee. У автора нет других конфликтов интересов, которые следует раскрывать.

Список литературы

  1. Гиббонс Р.Д., Хур К., Браун С.Х., Дэвис Дж. М., Манн Дж. Дж.: Преимущества антидепрессантов: синтез 6-недельных результатов на уровне пациентов из двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаний флуоксетина и венлафаксина.Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 572–579.
  2. Дэйви К.Г., Чанен А.М.: невыполненное обещание антидепрессантов. Med J Aust 2016; 204: 348–350.
  3. Wang SM, Han C, Lee SJ, Jun TY, Patkar AA, Masand PS, Pae CU: Эффективность антидепрессантов: систематическая ошибка в рандомизированных клинических испытаниях и связанные с этим вопросы.Эксперт Rev Clin Pharmacol 2018; 11: 15–25.
  4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Aloannidis JP : Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессивного препарата для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ.Ланцет 2018, DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7.
  5. Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ, Leucht S, Ogawa Y, Takeshima N, Hayasaka Y, Chaimani A, Salanti G: Показатели ответа на плацебо в испытаниях антидепрессантов: систематический обзор опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных исследований.Lancet Psychiatry 2016; 3: 1059–1066.
  6. McCormack J, Korownyk C: Эффективность антидепрессантов: много полезных данных, но остается еще много важных вопросов. BMJ 2018, стр 360.
  7. Musliner KL, Munk-Olsen T., Laursen TM, Eaton WW, Zandi PP, Mortensen PB: Гетерогенность траекторий 10-летнего курса умеренного и тяжелого депрессивного расстройства: исследование, основанное на датском национальном регистре.JAMA Psychiatry 2016; 73: 346–353.
  8. Ионеску Д.Ф., Папакостас Г.Л.: Подходы экспериментального медикаментозного лечения депрессии. Перевод Психиатрия 2017; 7: e1068.
  9. Schildkraut J: метаболизм норэпинефрина и препараты, применяемые при аффективных расстройствах: возможный механизм действия.Am J Psychiatry 1967; 124: 600–608.
  10. Diaz SL, Doly S, Narboux-Neme N, Fernandez S, Mazot P, Banas SM, Boutourlinsky K, Moutkine I, Belmer A, Roumier A, Maroteaux L: рецепторы 5-HT (2B) необходимы для серотонин-селективного антидепрессивного действия . Mol Psychiatry 2012; 17: 154–163.
  11. Zhang F, Shao J, Tian J, Zhong Y, Ye L, Meng X, Liu Q, Wang HR: эффекты LPM580253, ингибитора тройного обратного захвата, похожие на антидепрессанты. Sci Rep 2016; 6: 24333.
  12. Корте С.М., Принс Дж., Крайнц А.М., Хендриксен Х., Остинг Р.С., Вестфаль К.Г., Корте-Боус Г.А., Оливье Б. Многообразие лиц большой депрессии: время для персонализированной медицины.Eur J Pharmacol 2015; 753: 88–104.
  13. Evans JW, Szcepanik J, Brutsche NE, Park LT, Nugent AC, Zarate CA: возможность подключения по умолчанию при большом депрессивном расстройстве, измеренная в течение 10 дней после введения кетамина. Биологическая психиатрия 2018; 38: 243–246.
  14. Chamba G, Lemoine P, Flachaire E, Ferry N, Quincy C, Sassard J, Ferber C, Mocaer E, Kamoun A, Renaud B: Повышенное потребление серотонина тромбоцитами после введения тианептина пациентам с депрессией.Biol Psychiatry 1991; 30: 609–617.
  15. Nelson JC, Portera L, leon AC: Есть ли различия в симптомах, которые реагируют на селективный ингибитор обратного захвата серотонина или норадреналина? Биол Психиатрия 2005; 57: 1535–1542.
  16. Freemantle N, Anderson IM, Young P: Прогностическое значение фармакологической активности для относительной эффективности антидепрессантов: мета-регрессионный анализ.Br J Psychiatry 2000; 177: 292–302.
  17. Ди Бенедетто Б., Рупрехт Р., Чех Б.: Говоря о синапсе: как антидепрессанты могут воздействовать на глиальные клетки, чтобы изменить мозговые цепи. Curr Drug Targets 2013; 14: 1329–1335.
  18. Познер Дж., Хеллерстайн Д.Д., Гат И., Мехлинг А., Клар К., Ван З., МакГрат П.Дж., Стюарт Дж. В., Петерсон Б.С.: Антидепрессанты нормализуют сеть режима по умолчанию у пациентов с дистимией.JAMA Psychiatry 2013; 70: 373–382.
  19. Launay JM, Mouillet-Richard S, Baudry A, Pietri M, Kellermann O: Raphe-опосредованные сигналы контролируют ответ гиппокампа на антидепрессанты SRI через miR-16. Перевод Психиатрия 2011; 1: e56.
  20. Шредер М., Хиллемахер Т., Блайх С., Фрилинг Х .: Эпигенетический код депрессии: значение для лечения.Clin Pharmacol Ther 2011; 91: 310–314.
  21. Волети Б., Думан RS: роль нейротрофического фактора и передачи сигналов Wnt при депрессии. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 333–338.
  22. Yao W, Zhang JC, Ishima T, Ren Q, Yang CC, Dong C, Ma M, Saito A, Honda T, Hashimoto K: антидепрессивные эффекты TBE-31 и MCE-1, новых активаторов Nrf2, в модели воспаления депрессии.Eur J Pharmacol 2016; 793: 21–27.
  23. Wohleb ES, Gerhard D, Thomas A, Duman RS: Молекулярные и клеточные механизмы быстродействующих антидепрессантов кетамина и скополамина. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 11–20.
  24. Costemale-Lacoste JF, Guiloux JP, Gaillard R: Роль GSK-3 в устойчивой к лечению депрессии и связи с фармакологическими эффектами лития и кетамина: обзор литературы.Энцефал 2016; 42: 156–164.
  25. Guo F, Zhang B, Fu Z, Ma YT, Gao Y, Shen F, Huang CC, Li Y: Быстрые антидепрессивные и анксиолитические эффекты YY-21 включают усиление возбуждающей синаптической передачи через активацию передачи сигналов mTOR в mPFC. . Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1087–1098.
  26. Вай Б., Булгарелли С., Годлевска Б.Р., Коуэн П.Дж., Бенедетти Ф., Хармер С.Дж.: Эффективная передне-лимбическая связь как возможный предиктор антидепрессивного ответа на введение СИОЗС. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 2000–2010.
  27. Занос П., Моаддель Р., Моррис П. Дж., Георгиу П., Фишелл Дж., Элмер Г. И., Алкодон М., Юань П., Прибут Х. Дж., Сингх Н. С., Досу К. С., Фанг Y, Хуанг Б. Б., Майо С. Л., Уайнер И. В., Альбукерке И. С., Томпсон С. М. , Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD: NMDAR-независимые антидепрессивные действия метаболитов кетамина.Природа 2016; 533: 481–486.
  28. Eliwa H, Belzung C, Surget A: Нейрогенез гиппокампа взрослых: это альфа и омега антидепрессивного действия? Biochem Pharmacol 2017; 141: 86–99.
  29. Castren E, Kojima M: нейротрофический фактор головного мозга при расстройствах настроения и лечении антидепрессантами.Neurobiol Dis 2017; 97: 119–126.
  30. Newport DJ, Schatzberg AF, Nemeroff CB: Где кетамин как антидепрессант: панацея или токсин? Depress Anxiety 2016; 33: 685–688.
  31. Griffiths CEM, Fava M, Miller AH, Russell J, Ball SG, Xu W., Acharya N, Rapaport MH: Влияние лечения иксекизумабом на симптомы депрессии и системное воспаление у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени: комплексный анализ трех фаза 3 клинических исследований.Psychother Psychosom 2017; 86: 260–267.
  32. Блок Т.С., Кушнер Х., Калин Н., Нельсон С., Беланов Дж., Шатцберг А.Ф.: Комбинированный анализ мифепристона для психотической депрессии: уровни в плазме, связанные с клинической реакцией. Biol Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / j.biopsych.2018.01.008.
  33. Дубовский С.Л.: Фармакокинетическая оценка вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 2014; 10: 759–766.
  34. Edwards J, Sperry V, Adams MH, Gallipoli S, Thorn MD, Longstreth J, Boinpally R: Вилазодон не обладает проаритмогенным потенциалом у здоровых участников: тщательное исследование ЭКГ.Int J Clin Pharmacol Ther 2013; 51: 456–465.
  35. Орсолини Л., Томасетти С., Валчера А., Ясеволи Ф., Буонагуро Е. Ф., Форнаро М., Фиенго ALC, Мартинотти Г., Велланте Ф., Матараццо I, Веккиотти Р., Перна Г., Никола М. Д., Карано А., Бартоломейс А., Джаннантонио Д. Д., Берардо. : Текущие и будущие перспективы основного депрессивного расстройства: внимание к новому мультимодальному антидепрессанту вортиоксетин.Цели для лекарств от нейролизов ЦНС, 2017 г .; 16: 62–95.
  36. Montgomery SA, Gommoll CP, Chen CC, Greenberg WM: Эффективность левонилнаципрана с пролонгированным высвобождением при большом депрессивном расстройстве: объединенный анализ 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. ЦНС Спектр 2015; 20: 148–156.
  37. Ли Г., Ван Х, Ма Д.: Вортиоксетин по сравнению с дулоксетином в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Clin Drug Investigation 2017; 36: 509–517.
  38. Сарасени М.М., Венчи Дж.В., Ганди М.А.: Левомилнаципран (Фетцима): новый ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина для лечения большого депрессивного расстройства. J Pharm Pract 2014; 27: 389–395.
  39. Koesters M, Ostuzzi G, Guaiana G, Breilmann J, Barbui C: вортиоксетин от депрессии у взрослых.Кокрановская база данных Syst Rev 2017; 7: CD011520.
  40. Salagre E, Sole B, Tomioka Y, Fernandes BS, Hidalgo-Mazzei D, Garriga M, Jimenez E, Sanchez-Moreno J, Vieta E, Grande I: Лечение нейрокогнитивных симптомов при униполярной депрессии: систематический обзор и перспективы на будущее.J Affect Disord 2017; 221: 205–221.
  41. Папп М., Грука П., Ласон-Тыбуркевич М., Виллнер П.: Антидепрессивный, анксиолитический и прокогнитивный эффекты подострого и хронического кетамина в модели хронического легкого стресса депрессии. Behav Pharmacol 2017; 28: 1–8.
  42. Гартихнер Г., Хансен Р.А., Морган Л.С., Талер К., Люкс Л., Ван Норд М., Магер Ю., Тиеда П., Гейнс Б.Н., Уилкинс Т., Стробельбергер М., Ллойд С., Райхенпфадер Ю., Лор К.Н.: сравнительные преимущества и вред вторичного применения. антидепрессанты поколения для лечения большого депрессивного расстройства.Ann Intern Med 2011; 155: 772–785.
  43. Парих С.В., Кеннеди С.Х .: Больше данных, больше ответов: выбор оптимального антидепрессанта. Ланцет 2018; 391: 1333–1334.
  44. Cadeddu R, Jadzic D, Carboni E: Кетамин модулирует передачу катехоламинов в ядре ложа stria terminalis: возможная роль этой области в антидепрессивных эффектах кетамина.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1678–1682.
  45. Schwartz JB, Murrough JW, Iosifescu DV: Кетамин для лечения устойчивой депрессии: последние разработки и клиническое применение. Evid Based Ment Health 2016; 19: 35–38.
  46. Bobo WV, Vande Voort JL, Croarkin PE, Leung JG, Tye SJ, Frye MA: Кетамин для лечения резистентной униполярной и биполярной большой депрессии: критический обзор и значение для клинической практики.Depress Anxiety 2016; 33: 698–710.
  47. Kraus C, Rabl U, Vanicek T., Carlberg L, Popovic A, Spies M, Bartova L, Gryglewski G, Papageorgiou K, Lanzenberger R, Willeit M, Winkler D, Rybakowski JK, Kasper S: Введение кетамина при униполярной и биполярной депрессии . Int J Psychiatry Clin Pract 2017; 21: 2–12.
  48. Nemeroff CB: Кетамин: quo vadis? Am J Psychiatry 2018; 174: 297–299.
  49. Newport DJ, Карпентер LL, Макдональд WM, Potash JB, Tohen M, Nemeroff CB: Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии.Am J Psychiatry 2015; 172: 950–966.
  50. Lener MS, Kadriu B, Zarate CA: Кетамин и не только: исследования потенциала глутаминергических агентов для лечения депрессии. Наркотики 2017; 77: 381–401.
  51. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, Keilp JG, Moitra VK, Parris MS, Marver JE, Burke AK, Milak MS, Sublette ME, Oquendo MA, Mann JJ: Кетамин для быстрого уменьшения суицидальных мыслей при большой депрессии: мидазолам- контролируемое рандомизированное клиническое исследование.Am J Psychiatry 2018; 175: 327–335.
  52. Свейтек К.М., Джордан К., Коффман Дж .: Новое применение старого препарата: пероральный кетамин для лечения устойчивой депрессии. BMJ Case Rep 2016, DOI: 10.1136 / bcr-2016-216088.
  53. Zhu W, Ding Z, Zhang Y, Shi J, Hashimoto K, Lu L: риски, связанные со злоупотреблением кетамином в качестве антидепрессанта быстрого действия.Neurosci Bull 2016; 32: 557–564.
  54. Лю И, Линь Д., Ву Б., Чжоу В.: потенциал злоупотребления кетамином и расстройство, связанное с употреблением. Brain Res Bull 2016; 126: 68–73.
  55. Wilkinson ST, Wright D, Fasula MK, Fenton L, Griepp M, Ostroff R, Sanacora G: когнитивно-поведенческая терапия может поддерживать антидепрессивный эффект внутривенного кетамина при устойчивой к лечению депрессии.Psychother Psychosom 2017; 86: 162–167.
  56. Kallmunzer B, Volbers B, Karthaus A, Tektas OY, Kornhuber J, Muller HH: Эскалация лечения у пациентов, не отвечающих на фармакотерапию, психотерапию и электросудорожную терапию: опыт новой схемы с использованием внутривенного S-кетамина в качестве дополнительной терапии в лечении стойкой депрессии.J Neural Transm (Вена) 2017; 123: 549–552.
  57. McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Chan PY, Yatham LN, Lam RW: Дополнительный кетамин в электросудорожной терапии: обновленный систематический обзор и метаанализ. Br J Psychiatry 2017; 210: 403–407.
  58. Singh JB, Fedchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G, Tadic A, Sienaert P, Wiegand F, Manji HA, Drevets WC, Van Nueten L: Устойчивая к лечению депрессия: двойная линия, двойная линия. рандомизация, плацебо-контролируемое исследование.Биологическая психиатрия 2016; 80: 424–431.
  59. Дейли Э.Дж., Сингх Дж.Б., Федгчин М., Купер К., Лим П., Шелтон Р.К., Тасе М.Э., Винокур А., Ван Нуэтен Л., Манджи Н.А., Древец В.К.: Эффективность и безопасность интраназального введения эскетамина в дополнение к пероральной антидепрессивной терапии при терапевтически резистентной депрессии. : рандомизированное клиническое исследование.JAMA Psychiatry 2018; 75: 139–148.
  60. Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park MH, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA: Терапевтическая модуляция рецепторов глутамата при большом депрессивном расстройстве. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 57–70.
  61. Salardini E, Zeinoddini A, Mohammadinejad P, Khodaie-Ardakani MR, Zahrei N, Zeinoddini A, Akhondzadeh S: Комбинированная терапия рилузолом при умеренном и тяжелом большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.J Psychiatr Res 2016; 75: 24–30.
  62. Murrough JW, Wade E, Sayed S, Ahle G, Kiraly DD, Welch A, Collins KA, Soleimani L, Tosifescu DV, Charney DS: Фармакотерапия декстрометорфаном / хинидином у пациентов с терапевтически устойчивой депрессией: испытание с доказательством концепции. J Affect Disord 2017; 218: 277–283.
  63. Карлезон В.А.Дж., Кристал А.Д.: антагонисты каппа-опиоидов для лечения психических расстройств: от стендовых до клинических испытаний. Depress Anxiety 2016; 33: 895–906.
  64. Falcon E, Browne CA, Леон RM, Fleites VC, Sweeney R, Kirby LG, Lucki I. Антидепрессивные эффекты бупренорфина опосредуются каппа-опиоидными рецепторами.Нейропсихофармакология 2016; 41: 2344–2351.
  65. Циммерман М.Е., Хелмински И., Постернак М.А.: Критерии исключения, использованные в исследованиях эффективности антидепрессантов: согласованность между исследованиями и репрезентативность включенных образцов. J Nerv Ment Dis 2004; 192: 87–94.
  66. Дубовский С.Л., Томас М: За пределами специфичности: влияние серотонина и серотонинергических препаратов на психобиологическую дисфункцию.J Psychosom Res 1995; 39: 429–444.
  67. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope M, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F: Практические рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Blood Press 2014; 223: 3–16.
  68. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б., Манн С.А., Линдхольм Л.Х., Кенерсон Дж.Г., Флэк Дж.М., Картер Б.Л., Матерсон Б.Дж., Рам CVS, Коэн Д.Л., Кадет Дж.С., Жан-Шарль Р. Чалмерс Дж., Рамирес А.Дж., Бакрис Г.Л., Ван Дж., Шутте А.Е., Бизоньяно Д.Д., Туиз Р.М., Сика Д., Харрап С.Б.: Рекомендации по клинической практике для лечения гипертонии в обществе: заявление Американского общества гипертонии и Международного общества гипертонии. Общество гипертонии.J Hypertens 2014; 32: 3–15.
  69. Андрееску С., Мулсант Б.Х., Ротшильд А.Дж., Флинт А.Дж., Мейерс Б.С., Уайт Е.М.: Фармакотерапия большой депрессии с психотическими особенностями: каковы доказательства? Psychiatr Ann 2006; 36: 31–38.
  70. Рогоз З .: Комбинированное лечение атипичными нейролептиками и антидепрессантами при терапевтически резистентной депрессии: доклиническая и клиническая эффективность.Pharmacol Rep 2013; 65: 1535–1544.
  71. Мохамед С., Джонсон Г. Р., Вертрис Дж. Э., Гуарино П. Д., Вейнгарт К., Янг ИТ, Юн Дж. С., Глисон Т. К., Кирквуд К. А., Джеррити М., Мардер С. Р., Бисвас К., Хикс П., Давилс Л. Л., Чен П., Келада А., Лоуренс Д. Д. , LeGwin M, Zisook S: Исследование VA по увеличению и переключению методов лечения для улучшения результатов депрессии (VAST-D): обоснование и соображения дизайна.Psychiatry Res 2015; 229: 760–770.
  72. Мохамед С., Джонсон Г.Р., Чен П., Хикс П., Дэвис Л.Л., Юн Дж.С., Глисон Т.С., Вертрис Дж. Замена антидепрессанта по сравнению с увеличением периода ремиссии у пациентов с большим депрессивным расстройством, не отвечающих на лечение антидепрессантами: рандомизированное клиническое исследование VAST-D.JAMA 2017; 318: 132–145.
  73. Фава Г.А.: Пора переосмыслить подход к повторяющейся депрессии. Lancet Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / S2215-03661830128-7.
  74. Thase ME, Mahableshwarkar AR, Dragheim M, Loft H, Vieta E: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 979–993.
  75. Kelly KM, Mezuk B: Предикторы ремиссии генерализованного тревожного расстройства и большого депрессивного расстройства. J Affect Disord 2017; 208: 467–474.
  76. Джадд Л.Л., Шеттлер П.Дж., Раш А.Дж., Кориелл В., Федорович Дж.Г., Соломон Д.А.: Новое эмпирическое определение выздоровления после тяжелого депрессивного эпизода и его положительное влияние на будущее течение болезни.J Clin Psychiatry 2016; 77: 1065–1073.
  77. Циммерман М., МакГлинчи Дж. Б., Постернак М. А., Фридман М., Боереску Д., Аттиулла Н.: Ремиссия у амбулаторных пациентов с депрессией: больше, чем просто разрешение симптомов? J Psychiatr Res 2008; 42: 797–801.
  78. Фава Г.А.: Рациональное использование антидепрессантов.Psychother Psychosom 2014; 83: 197–204.
  79. Ольберт С.М., Расмуссен А., Гала Г.Дж., Таплер Л.А.: Вариация результатов лечения между комбинациями симптомов депрессии в исследовании STAR * D. J Affect Disord 2016; 201: 1–7.
  80. Ландольт К., Росслер В., Аждачич-Гросс В., Деркс Е. М., Либигер Дж., Кан Р. С., Флейшхакер В. В.: Предикторы прекращения приема антипсихотических препаратов и последующие результаты в Европейском испытании первого эпизода шизофрении (EUFEST).Schizophr Res 2016; 172: 145–151.
  81. Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA: Безопасность, переносимость и риски, связанные с использованием антидепрессантов нового поколения: критический обзор литературы. Psychother Psychosom 2016; 85: 270–288.
  82. Маккей Д., Толин Д. Ф.: Психологические методы лечения, подтвержденные эмпирическим путем, и критерии исследовательской области (RDoC).J Affect Disord 2017; 216: 78–88.
  83. Файнберг Н.А., Менчон Дж.М., Зохар Дж., Велтман Д.Д.: Компульсивность: новая трансдиагностическая область исследований для Дорожной карты исследований в области психического здоровья в Европе (ROAMER) и критериев исследовательской области (RDoC). Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 797–799.
  84. Webb CA, Dillon DG, Pechtel P, Goer FK, Murray L, Huys QJ, Fava M, McGrath PJ, Weissman MM, Parsey R, Kurian BT, Adams P, Weyandt S, Trombello JM, Grannemann B, Cooper CM, Deldin P , Tenke C, Tvedi MH, Bruder G, Pizzagalli DA: Нейронные корреляты трех многообещающих эндофенотипов депрессии: данные исследования EMBARC.Нейропсихофармакология 2016; 41: 454–463.

Автор Контакты

Стивен Л. Дубовский, доктор медицины

Кафедра психиатрии Государственного университета Нью-Йорка в Буффало

462 Грайдер-стрит, комната 1182

Буффало, штат Нью-Йорк 14215 (США)

Электронная почта dubovsky @ buffalo.edu


Подробности статьи / публикации

Поступила: 16 марта 2018 г.
Дата принятия: 3 апреля 2018 г.
Опубликована онлайн: 22 мая 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 11
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 0033-3190 (печатный)
eISSN: 1423-0348 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/PPS


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако с учетом продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Что нужно знать о новейших антидепрессантах

Помимо терапии, лекарства могут быть неоценимым средством лечения клинической депрессии.Это может облегчить симптомы и буквально спасти жизни. Вот почему жизненно важно иметь широкий выбор лекарств.

Недавно в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило три антидепрессанта для лечения депрессии: вилазодон (Viibryd) в 2011 году; левомилнаципран (Фетцима) в 2013 г .; и вортиоксетин (Тринтелликс; ранее назывался Бринтелликс, но был переименован во избежание путаницы с разжижающим кровь препаратом Брилинта) в 2013 г.

В целом эти препараты хорошо переносятся и эффективны.Однако они не более эффективны, чем старые антидепрессанты. Но, опять же, важно иметь варианты. «[B] Поскольку люди реагируют на антидепрессанты способами, которые часто являются идиосинкразическими, и только около трети пациентов перестают принимать первый антидепрессант, который они пробуют, положительно иметь ряд антидепрессантов, которые можно попробовать», — сказал Джонатан Э. Альперт, доктор медицины. , Доктор философии, заведующий кафедрой психиатрии и поведенческих наук Медицинского центра Монтефиоре / Медицинского колледжа Эйнштейна.

Все три препарата — вилазодон, левомилнаципран и вортиоксетин — обычно относятся ко второй или третьей линии лечения.- сказал Альперт. Это потому, что в настоящее время они недоступны в универсальной форме, а это значит, что они дорогие. Ниже вы найдете краткую информацию о каждом лекарстве, его потенциальных преимуществах и возможных побочных эффектах, а также о том, как может выглядеть процесс назначения.

Вилазодон (Viibryd)

Вилазодон является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) и частичным агонистом рецептора 5HT1A. «Эта активность прямой модуляции рецепторов дополнительно усиливает передачу серотонина и может способствовать открытию того, что вилазодон имеет меньше сексуальных побочных эффектов, увеличения веса и седативного эффекта, чем многие антидепрессанты», — сказал Рэнди Шродт, доктор медицины, управляющий партнер интегративной психиатрии, и клинический специалист. доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук Университета Луисвилля.

Исследования показали, что вилазодон эффективен при лечении тревожной депрессии по сравнению с плацебо. Доктор Шродт отметил, что его часто используют не по назначению при тревожных и обсессивно-компульсивных расстройствах. Однако большинство СИОЗС и СИОЗСН также эффективны в снижении тревожности, сказал Альперт. Кроме того, «существует мало прямых сравнений между вилазодоном и другими антидепрессантами при тревожной депрессии».

«Теоретически вилазодон должен быть лучше у тревожных пациентов», — сказал Майкл Гитлин, доктор медицинских наук, директор отделения для взрослых и директор клиники расстройств настроения в нейропсихиатрической больнице Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.Но он обнаружил, что чрезмерная стимуляция — частый побочный эффект. Он сказал The Carlat Psychiatry Report , что «вилазодон может быть чрезмерно стимулирующим, что может быть не тем, что вам нужно для пациента с сопутствующей тревогой».

По словам Шродта, наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота и диарея.

Левомилнаципран (Фетцима)

Левомилнаципран является ингибитором обратного захвата серотонина / норэпинефрина (ИОЗСН). Он похож по структуре на милнаципран (Savella), который одобрен FDA для лечения фибромиалгии.(В Европе милнаципран использовался в качестве антидепрессанта в течение многих лет, сказал Шродт.)

По сравнению с другими СИОЗСН, левомилнаципран обладает наивысшей активностью норадреналина. «Эта деятельность, по-видимому, приводит к повышению эффективности при депрессивных симптомах усталости и общей функции, а также к улучшению при симптомах хронической боли», — сказал Шродт.

Однако Альперт отметил, что левомилнаципран не уникален по своим обезболивающим свойствам. Другие СИОЗСН, включая венлафаксин (Эффексор), дулоксетин (Цимбалта) и десвенлафаксин (Пристик), а также «трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин), продемонстрировали превосходство в лечении боли по сравнению с антидепрессантами, которые только ингибируют обратный захват серотонина (СИОЗС). ).»

« Эффекты антидепрессантов более заметны при более высоких дозах (80–120 мг / сут), но также проявляются побочные эффекты, такие как тошнота, головокружение, потливость, запор, бессонница, неуверенность в мочеиспускании, побочные эффекты сексуального характера и учащение пульса. кровяное давление », — добавил Шродт.

Вортиоксетин (Trintellix)

Вортиоксетин известен как «мультимодальный антидепрессант» или «мультимодальный агент», поскольку он действует как ингибитор обратного захвата серотонина и влияет на другие рецепторы серотонина. В частности, «он напрямую модулирует различные классы рецепторов серотонина», действуя «как антагонист 5HT3, 5HT7 и 5HT1D, частичный агонист 5HT1B и агонист 5HT1A», — сказал Шродт.

Это означает, что вортиоксетин может помочь при когнитивной дисфункции, связанной с депрессией. Когнитивным симптомам депрессии уделяется меньше внимания, чем другим симптомам. Но на самом деле они довольно распространены и могут быть очень изнурительными, затрагивая все сферы жизни человека. К когнитивным симптомам относятся: трудности с концентрацией внимания, отвлекаемость, забывчивость, снижение времени реакции, потеря памяти и нерешительность.

Исследования подтвердили когнитивные преимущества вортиоксетина, и Шродт увидел эти преимущества в своей практике.Это исследование 2016 года показало улучшение исполнительной функции, внимания, скорости обработки данных и памяти.

Альперт отметил, что положительное влияние вортиоксетина на когнитивные функции у пациентов с депрессией является важным открытием. Однако, по его словам, не было много исследований, изучающих влияние других антидепрессантов на когнитивные функции, и было меньше исследований, сравнивающих когнитивные эффекты двух или более антидепрессантов.

Другими словами, мы действительно не знаем, обладают ли другие антидепрессанты таким же преимуществом.«Мы также не знаем, имеет ли вортиоксетин какое-либо потенциальное преимущество в замедлении когнитивного снижения у людей, у которых могут быть прогрессирующие когнитивные нарушения, не связанные с депрессией», — сказал Альперт.

Побочные эффекты аналогичны другим антидепрессантам, повышающим уровень серотонина, особенно при желудочно-кишечных заболеваниях, таких как тошнота, рвота, диарея и запор.

Процесс назначения антидепрессантов

При выборе антидепрессанта для пациента Альперт принимает во внимание следующие ключевые факторы: «ожидаемая безопасность; переносимость; стоимость лекарства; возможные лекарственные взаимодействия с другими лекарствами, которые принимает пациент; и сопутствующие психиатрические и медицинские состояния, которым может помочь — или навредить — антидепрессант.Гитлин также может изучить семейную историю реакции человека на антидепрессанты.

На поиск лекарства, которое подойдет вам, может потребоваться время. Обычно первое лечение не дает результата. Некоторым людям потребуется три, четыре или более испытаний антидепрессантов или комбинаций антидепрессантов, прежде чем найти лекарство, которое будет для них переносимым и эффективным, сказал Альперт.

В клинике Шродта пациенты проходят фармакогенетическое тестирование, если у них не наблюдается улучшения в течение 6 недель после приема антидепрессанта.(Обычно он начинает со стандартного СИОЗС, такого как сертралин.) Цель этого тестирования — определить, на какие лекарства человек может или не может реагировать. Например, «У пациентов с одной или двумя копиями« короткого »гена на SLC6A4 (ген-переносчик серотонина) наблюдается снижение скорости ремиссии при приеме СИОЗС». По его словам, если у пациента генотип S / L или S / S, новые антидепрессанты могут быть подходящей альтернативой.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *